Endokrynologia Pediatryczna, Tom 5 | Rok 2006 | Nr 1(14)
DOI: 10.18544/EP-01.05.01.0086PDF

Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe u pacjenta z wielohormonalną niedoczynnością przysadki w przebiegu leczenia hormonem wzrostu, trudności diagnostyczne i terapeutyczne

Anna Kucharska, Magdalena Lange, Barbara Rymkiewicz-Kluczyńska

Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii AM w Warszawie


Słowa kluczowe: agodne nadciśnienie śródczaszkowe, hormon wzrostu, dzieci

Streszczenie

Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (pseudotumor cerebri) jest rzadkim powikłaniem leczenia hormonem wzrostu. Najczęściej występuje w krótkim czasie po rozpoczęciu terapii, a objawy kliniczne mają różne nasilenie. Powikłanie to jest najczęściej opisywane u dzieci z zespołem Turnera, przewlekłą niewydolnością nerek i głębokim niedoborem hormonu wzrostu w przebiegu wielohormonalnej niedoczynności przysadki. Przedstawiamy przypadek 12-letniego chłopca z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, u którego po tygodniu leczenia typową dawką hormonu wzrostu wystąpiły objawy nadciśnienia śródczaszkowego. Na podstawie obrazu klinicznego, wykonanych badań oraz poprawy po odstawieniu leku rozpoznaliśmy łagodne nadciśnienie śródczaszkowe w przebiegu leczenia hormonem wzrostu. Ponowne zastosowanie preparatu hormonu wzrostu spowodowało nawrót objawów. Podjęliśmy próbę leczenia niższą dawką – najwyższa dobrze tolerowana przez pacjenta dawka wynosiła 0,1 mg (0,3j)/kg/tydzień. Była ona również dawką skutecznie promującą wzrastanie. Opisany przez nas przypadek potwierdza, że wystąpienie łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego nie dyskwalifikuje pacjenta z leczenia hormonem wzrostu, a dobrą tolerancję leku można uzyskać poprzez  stopniowe  zwiększanie dawek hormonu wzrostu pod kontrolą kliniczną


    Wstęp
    Doświadczenia z zastosowaniem ludzkiego hormonu wzrostu w leczeniu somatotropinowej niedoczynności przysadki sięgają lat pięćdziesiątych XX wieku. Od roku 1985 wprowadzono do leczenia rekombinowany ludzki hormon wzrostu (rhGH). Większa dostępność leku dała możliwość leczenia niedoboru wysokości ciała także w innych patologiach, niezwiązanych z deficytem hormonu wzrostu. Jest on stosowany m.in. u dzieci z zespołem Turnera, przewlekłą niewydolnością nerek i dzieci z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania (IUGR).
    Rekombinowany ludzki hormon wzrostu jest uważany za bezpieczny lek, jakkolwiek opisywane są działania niepożądane związane z leczeniem. Należą do nich: obrzęki naczyniowe i limfatyczne, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe, zespół cieśni nadgarstka, złuszczenie głowy kości udowej, objawy upośledzonej tolerancji węglowodanów do cukrzycy typu II włącznie, zwiększenie ilości znamion barwnikowych, ginekomastia, ostre zapalenia trzustki [1]. Dyskusyjny jest  promujący wpływ leczenia hormonem wzrostu na indukcję procesów nowotworowych [2].
    Nadciśnienie śródczaszkowe jest dość rzadkim powikłaniem, lecz z uwagi na dramatyczny przebieg  wymaga szybkiej diagnostyki i leczenia.
    Terminem łagodne nadciśnienie śródczaszkowe lub inaczej rzekomy guz mózgu (pseudotumor cerebri) określa się przypadki, w których występuje  nadciśnienie śródczaszkowe bez obecności nieprawidłowej masy w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Jest ono związane z podwyższonym ciśnieniem płynu mózgowo- rdzeniowego, bez zmian w jego składzie. Nie stwierdza się poszerzenia układu komorowego. Stan neurologiczny pacjentów zwykle nie wykazuje odchyleń od normy. W obrazie klinicznym dominują uporczywe bóle głowy, wymioty, stwierdza się tarczę zastoinową w badaniu dna oczu. Może być obecny niedowład nerwów odwodzących z podwójnym widzeniem. Zespół objawów łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego  może towarzyszyć niektórym chorobom infekcyjnym: zapaleniu ucha środkowego, zatok przynosowych, Może wystąpić po przebytych urazach czaszki, a także w czasie leczenia tetracyklinami, witaminą A i D, hormonami tarczycy, glikokortykosteroidami oraz hormonem wzrostu [3]. W przypadku leków hormonalnych nadciśnienie śródczaszkowe pojawia się zwykle u pacjentów przy dynamicznych zmianach poziomu hormonów (rozpoczęcie leczenia tyroksyną w ciężkiej niedoczynności tarczycy lub nagłe odstawienie glikokortykoidów).
    Znane są grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego podczas leczenia hormonem wzrostu. Są to pacjenci u których stosuje się wyższe dawki: chorzy z przewlekłą niewydolnością nerek, dziewczęta z zespołem Turnera, a także pacjenci z niedoborem hormonu wzrostu,  spowodowanym zespołem pustego siodła, lub po operacjach neurochirurgicznych [4, 5].

Opis przypadku
   
    Chłopiec z wielohormonalną niedoczynnością przysadki rozpoznaną w 12 roku życia. Jest drugim dzieckiem zdrowych rodziców, średnia pozycja centylowa wysokości rodziców – 50 centyl. Urodzony o czasie z ciąży II, prawidłowej, siłami natury, z pomocą ręczną z masą ciała 3450 g, długością 54 cm. Po urodzeniu oceniony na 9 pkt. w skali Apgar. W pierwszej dobie życia pojawiły się zaburzenia oddychania, sinica, hiperbilirubinemia. Wykluczono wadę serca i posocznicę. W okresie niemowlęcym występowały objawy sugerujące niedowidzenie. Badanie okulistyczne w wieku 11 miesięcy wykazało: po stronie lewej porażenie nerwu III, brak reakcji źrenicy na światło, po stronie prawej reakcja źrenicy na światło była słaba. W badaniu dna oczu stwierdzono obustronną hipoplazję nerwów wzrokowych. Na podstawie badań obrazowych głowy (CT i MRI) rozpoznano torbiel pajęczynówki w okolicy skroniowo-potylicznej lewej, uciskającą od strony przyśrodkowej płat skroniowy lewy i przemieszczającą pień mózgu i skrzyżowanie nerwów wzrokowych. Wymiary torbieli wynosiły 30 x 40 x 50 mm. Chłopiec był operowany w wieku 11 miesięcy. W kontrolnym badaniu komputerowym mózgu opisano niewielką jamkę po torbieli, komunikującą się z układem zbiorników podstawy mózgu. W ósmym roku życia chłopiec wymagał ponownie operacji z powodu powiększania się torbieli. Torbieli nie udało się usunąć, założono odbarczający ją  zbiornik Rickhama. Chłopiec ma znacznego stopnia niedowidzenie, pozostaje pod stałą kontrolą neurochirurgiczną. Krzywa wzrastania od okresu niemowlęcego do 9 r.ż. przebiegała tuż poniżej 3 centyla. W wieku 9 lat rozpoznano niedoczynność tarczycy i rozpoczęto podawanie lewotyroksyny. Tempo wzrastania uległo przejściowemu przyspieszeniu, następnie zwolniło się do 2 cm na rok (ryc. 1). W wieku 11 lat chłopiec zgłosił się do Kliniki celem poszerzenia diagnostyki niedoboru wzrostu. Na podstawie badań hormonalnych rozpoznano wtórną niedoczynność nadnerczy i rozpoczęto leczenie substytucyjne hydrokortizonem. 
W teście z klonidyną i w teście z glukagonem maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu wynosiło 0,45 ng/ml (tab. I). W badaniu rezonansu magnetycznego mózgu uwidoczniono torbiel pajęczynówki zbiornika okalającego, uciskającą przysadkę i przesuwającą ją ku przodowi. Przysadka miała wymiary 5 x 2,5 mm w płaszczyźnie sagitalnej, w dnie siodła (ryc. 2 ).


    Pacjent został zakwalifikowany do leczenia hormonem wzrostu. Zalecono typową dla somatotropinowej niedoczynności dawkę 0,16 mg (0,5j)/kg/tydzień. Po tygodniu leczenia wystąpił silny, stały ból głowy, któremu towarzyszyły uporczywe nudności i wymioty. Rodzice przerwali podawanie hormonu wzrostu. Stan chłopca uległ stopniowej poprawie. Po trzech dniach od zaprzestania leczenia chłopiec miał planową kontrolę neurochirurgiczną i MRI głowy. Nie stwierdzono objawów nadciśnienia śródczaszkowego ani progresji torbieli. Powtórne zastosowanie hormonu wzrostu spowodowało nawrót objawów już po czterech dniach leczenia. Z tego powodu pacjent został przyjęty do szpitala. Przy przyjęciu stan ogólny był średni, chłopiec był apatyczny, cierpiący, w badaniu bez objawów infekcji, ciśnienie tętnicze 105/65 mm Hg. Na podstawie badania MRI głowy wykonanego kilka dni wcześniej wykluczono powiększenie się torbieli pajęczynówki i obecność guza OUN. Wśród innych przyczyn występujących objawów brano pod uwagę relatywny niedobór kortyzolu po zastosowaniu hormonu wzrostu oraz nadciśnienie śródczaszkowe (pseudotumor cerebri) w przebiegu leczenia hormonem wzrostu. Wykładniki stanu zapalnego były niskie, stwierdzono prawidłowy jonogram i gazometrię. Poziom glukozy, kreatyniny, mocznika i osmolalność osocza pozostawały w normie. Wydalanie dobowe wolnego kortyzolu mieściło się w granicach normy. Nie stwierdzono tarczy zastoinowej w badaniu dna oka. Po odstawieniu hormonu wzrostu ustąpił uporczywy ból głowy oraz nudności i wymioty. Na podstawie obrazu klinicznego rozpoznano łagodne nadciśnienie śródczaszkowe w przebiegu leczenia hormonem wzrostu. Próba utrzymania dotychczasowej dawki hormonu wzrostu przy jednoczesnym leczeniu przeciwobrzękowym (furosemid) była nieskuteczna. Znowu pojawił się stały silny ból głowy, nudności i wymioty. Po tygodniowej przerwie zastosowano ponownie sam hormon wzrostu, ale zmniejszono dawkę do 0,03 mg (0,1 j)/kg/tydzień.
    Dawkę zwiększano sukcesywnie co 7 dni pod kontrolą kliniczną. Najwyższa dobrze tolerowana dawka wyniosła 0,1 mg/kg/tydzień. Przyrost wysokości ciała po 12 miesiącach stosowania tej dawki wyniósł 7,8 cm. W drugim roku leczenia udało się zwiększyć dawkę bez nawrotu objawów nadciśnienia śródczaszkowego do dawki 0,16 mg (0,5j)/kg/tydzień. Obecnie, w wieku 14 lat chłopiec osiągnął wysokość 160,1 cm (-0,8 SDS). Dobrze toleruje dawkę 0,2 mg (0,6j)/kg/tydzień.

Dyskusja
   
    Objawy nadciśnienia śródczaszkowego podczas terapii rhGH występują zazwyczaj w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, jakkolwiek opisywane są również przypadki, w których nadciśnienie śródczaszkowe wystąpiło po kilku latach terapii hormonem wzrostu [5, 6]. W opisywanym przez nas przypadku objawy nadciśnienia śródczaszkowego wystąpiły po tygodniu od rozpoczęcia leczenia rhGH. Zalecona dawka początkowa była typowa dla somatotropinowej niedoczynności przysadki, tj. 0,17 mg (0,5j)/kg/tydzień. Niektórzy autorzy podkreślają, że czynnikiem wywołującym objawy nadciśnienia śródczaszkowego jest nie tyle sama wielkość stosowanej dawki, co tempo zmian poziomu hormonu wzrostu w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym [6, 7]. Pacjenci z głębokim niedoborem hormonu wzrostu i pacjenci otrzymujący wysokie dawki hormonu wzrostu są szczególnie narażeni na wystąpienie objawów nadciśnienia śródczaszkowego na początku leczenia.
    Johansson podjął próbę wyjaśnienia etiopatogenezy powstania nadciśnienia śródczaszkowego podczas leczenia hormonem wzrostu [8]. Wykazał on, że hormon wzrostu, przechodząc przez barierę krew–mózg, indukuje wzrost poziomu IGF-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym. Bondy i wsp. stwierdzili obecność stosunkowo wysokich stężeń IGF-1 oraz dużej ilości  receptorów dla IGF-1 w obrębie splotów naczyniówkowych w mózgu szczurów [9]. Sploty naczyniówkowe są głównym miejscem wytwarzania płynu mózgowo-rdzeniowego. Bezpośrednie pobudzenie receptorów IGF-1 w splotach naczyniówkowych może powodować zwiększenie produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego. Hipotezę tę potwierdza fakt występowania łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego u pacjentów z niewrażliwością na hormon wzrostu, leczonych IGF-1 [10].
    Interesujący jest fakt, że objawów rzekomego guza mózgu  nie opisywano u pacjentów leczonych ludzkim hormonem wzrostu. Typowe stosowane przed rokiem 1985 dawki w leczeniu somatotropinowej niedoczynności przysadki wynosiły około 2,0 mg/tydzień, były kilkakrotnie niższe od stosowanych obecnie. W ostatnim czasie opisano także przypadek nadciśnienia śródczaszkowego u pacjenta z akromegalią [11]. Wobec tych faktów wydaje się, że wyjaśnienie przyczyny nadciśnienia śródczaszkowego opiera się na porównaniu wielkości dawek hormonu wzrostu, a nie rodzaju preparatu.
    U opisywanego przez nas pacjenta występowało wiele czynników obciążających, sprzyjających wystąpieniu rzekomego guza mózgu. Rozpoznano u niego wielohormonalną niedoczynność przysadki z głębokim niedoborem hormonu wzrostu. Dodatkowymi czynnikami ryzyka była obecność torbieli pajęczynówki oraz przebyta operacja neurochirurgiczna i wszczepienie zbiornika Rickhama odbarczającego torbiel. W przypadku nagłego zwiększenia produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego trudności z jego odpływem mogły wywołać objawy nadciśnienia śródczaszkowego. U naszego pacjenta nie stwierdziliśmy obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, ale według danych z literatury nieobecność tarczy zastoinowej nie wyklucza rozpoznania nadciśnienia śródczaszkowego [7].
    O rozpoznaniu łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego związanego z leczeniem hormonem wzrostu decyduje fakt ustąpienia objawów po odstawieniu leku i ich nawrót po jego ponownym zastosowaniu.
    Przerwanie podawania hormonu wzrostu u pacjentów z objawami rzekomego guza mózgu jest jednocześnie podstawowym postępowaniem diagnostycznym i leczniczym. W przypadkach przebiegających ze znacznym nasileniem objawów może być konieczne leczenie objawowe (mannitol, furosemid). Działanie lecznicze ma także wykonywana w razie trudności diagnostycznych punkcja lędźwiowa. Stwierdzenie łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego nie dyskwalifikuje pacjenta z dalszego leczenia hormonem wzrostu. Zaleca się wznowienie leczenia po całkowitym ustąpieniu objawów i rozpoczynanie podawania leku od minimalnych dawek, następnie stopniowe zwiększanie dawki pod kontrolą kliniczną [7]. U naszego pacjenta wznowienie leczenia rozpoczęliśmy od dawki 0,03 mg (0,1j)/kg/tydzień i zwiększaliśmy w odstępach  tygodniowych. Najwyższa dobrze tolerowana dawka wynosiła 0,1 mg (0,3j)/kg/tydzień. Taką dawkę stosowano w ciągu pierwszego roku leczenia, uzyskując znaczną poprawę tempa wzrastania. W następnych latach leczenia zwiększyliśmy dawkę do typowych wartości zalecanych w somatotropinowej niedoczynności przysadki.
U pacjenta nie obserwowano w tym czasie żadnych objawów sugerujących nawrót nadciśnienia śródczaszkowego.
    Przedstawiamy ten przypadek z uwagi na to, że łagodne nadciśnienie śródczaszkowe w przebiegu leczenia hormonem wzrostu wydaje się istotnym problemem klinicznym. Objawy mogą występować nagle i przebiegać burzliwie, tak jak u naszego pacjenta. Występowanie objawów w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu  zwraca uwagę na możliwy ich związek z leczeniem. Mogą jednak  przebiegać łagodnie, jedynie w postaci bólu głowy o różnym nasileniu i występować nawet po kilku latach leczenia. Wtedy ustalenie rozpoznania bywa trudne. Należy także pamiętać, że wystąpienie łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego nie dyskwalifikuje pacjenta z leczenia hormonem wzrostu, gdyż mechanizmy adaptacyjne pozwalają na stosowanie optymalnych dawek i  oczekiwaną poprawę tempa wzrastania. Można to osiągnąć przez stopniowe  zwiększanie dawek hormonu wzrostu pod kontrolą kliniczną.

Piśmiennictwo

1. Malozowski S., Hung W., Stadel B.V.; Acute pancreatitis associated with growth hormone therapy for short stature; N. Engl. J. Med. 1995:332, 401–402

2. Blethen S.L., Allen D.B., Graves D. et al.; Safety of recombinant deoxyrybonucleic acid- derived growth hormone: The National Cooperative Growth Study Experience; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996:81(5), 1704–1710

3. Lessell S.; Pediatric pseudotumor cerebri (idiopathic intracranial hypertension); Surv. Ophtalmol. 1992:37, 155–166

4. Francois I., Casteels I., Silberstein J. et al.; Empty sella, growth hormone deficiency and pseudotumour cerebri: effect of initiation, withdrawal and resumption of growth hormone therapy; Eur. J. Pediatr. 1997:156(1), 69–70

5. Wilton P.; Adverse events during GH treatment: ten years’ experience in KIGS- a pharmacoepidemiological survey. [in:] Growth Hormon Therapy in KIGS. 10 years’ experience; Ed. M.B. Ranke & P. Wilton, Edition J & J., I.A. Barth Verlag Heidelberg-Leipzig, 1999, 349-364

6. Malozowski S., Tanner L.A., Wysowski D.K. et al.; Benign intracranial hypertension in children with growth hormone deficiency treated with growth hormone; J. Pediatr. 1995:126(6), 996–999

7. Crock P.A., McKenzie J.D., Nicoll A.M. et al.; Benign intracranial hypertension and recombinant growth hormone therapy in Australia and New Zealand; Acta Paediatr. 1998:87, 381–386

8. Johansson J.O., Larson G., Andersson M. et al.; Growth hormone treatment results in an increase in GH, IGF-I, IGFBP-3 and β- endorfin concentrations in the cerebrospinal fluid; Endocrinol. Metab. 1994:1, (supl. B), 32

9. Bondy C., Werner H., Roberts C.T. Jr et al.; Cellular pattern of type I insulin-like growth factor receptor gene expression during maturation in the rat brain: comparisions with insulin-like growth factor I and II; Neuroscience 1992:46, 909–923

10. Lordereau-Richard I., Rager M., Chaussain J.L.; Transient bilateral papilloedema in a 10 year old boy treated with recombinant insulin- like growth factor I for growth hormone receptor deficiency; Acta Paediatr. 1994:supl. 399, 152

11. Olson S.L., Wallace J.D., Atkinson L. et al.; Benign Intracranial Hypertension Associated With Acromegaly; Endocrinologist. 2005:15(3), 186–189

szukanie zaawansowane »

Podobne artykuły

Zastosowanie Kwestionariusza Samopoczucia Dziecka Leczonego Hormonem ...

...

Ocena wyników leczenia hormonem wzrostu polskich pacjentów z idiopat ...

Wskaźniki auksologiczne i wyniki badań hormonalnych wykonanych przed ...

polski | english | Logowanie
ISSN: 1730-0282
e-ISSN: 1898-9373
TOWARZYSTWO|CZASOPISMO|REDAKCJA|REGULAMIN|PRENUMERATA|KONKURS|KONTAKT