Endokrynologia Pediatryczna, Tom 5 | Rok 2006 | Nr 3(16)
DOI: 10.18544/EP-01.05.03.0065PDF

Co nowego o zespole Klinefeltera?

Mieczysław Szalecki

Klinika Pediatrii, Oddział Endokrynologii IPCZD, Warszawa; Oddział Endokrynologiczno-Diabetologiczny WSSD Kielce


Słowa kluczowe: zespół Klinefeltera, częstość, obraz kliniczny, genetyka

Streszczenie

Zespół Klinefeltera jest najczęstszym schorzeniem związanym z chromosomami płciowymi, a mimo to jest rozpoznawany stosunkowo rzadko. W oparciu o wyniki najnowszych badań przedstawiono aktualne częstość występowania zespołu, genetykę, zaburzenia hormonalne, powikłania i leczenie.             


    Zespół Klinefeltera został po raz pierwszy opisany w roku 1942 przez Klinefeltera, Reifensteina i Albrighta [1]. Jest chorobą genetycznie uwarunkowaną i należy do aberracji chromosomalnych liczbowych z co najmniej jednym dodatkowym chromosomem X (47 XXY). Może także występować więcej niż jeden dodatkowy chromosom X jak również mozaicyzm (48XXXY, 49 XXXXY, 46XY/47XXY). Liczba pacjentów ze stwierdzonym  mozaicyzmem waha się od 3 do 15% [2, 3]. Zespół jest najczęściej występującym schorzeniem związanym z chromosomami płciowymi i najczęstszą przyczyną męskiego hypogonadyzmu – szacuje się, że występuje z częstotliwością 1:500–1:1000 żywo urodzonych noworodków płci męskiej. Obraz kliniczny jest wysoce zróżnicowany, a obecność małych jąder i tendencja do wysokiego wzrostu stanowią najbardziej stałe cechy fenotypu tego zespołu. Mimo ponad sześćdziesięciu lat, jakie upłynęły od pierwszego opisu klinicznego, nadal istnieje wiele niejasności związanych z zespołem Klinefeltera, poczynając od częstości występowania, przez nie do końca jasne przyczyny wystąpienia cech fenotypowych zespołu, aż do optymalnego momentu rozpoczęcia terapii substytucyjnej. Postępy ostatnich lat pozwoliły przynajmniej częściowo odpowiedzieć na niektóre z tych pytań.
    Rzeczywistą częstość występowania  można określić jedynie na podstawie populacyjnych badań prenatalnych lub postnatalnych, ponieważ szacuje się, że rozpoznanie jest stawiane jedynie u 25–33% mężczyzn. W badaniach populacyjnych w Danii, opartych na Centralnym Rejestrze Badań Cytogenetycznych  obejmującym ponad 70 tysięcy badań prenatalnych, stwierdzono w latach 1970–2000 występowanie zespołu Klinefeltera z częstością 213 na 100 tysięcy męskich płodów, co przy standaryzacji wieku matek odpowiadało częstości 153 na 100 tysięcy męskich płodów. Wyniki tych badań odpowiadają wynikom przesiewowych badań cytogenetycznych noworodków (151 na 100 tysięcy) [4]. Sprzeczne są informacje na temat związku częstości występowania zespołu Klinefeltera z wiekiem matki. W badaniach prenatalnych stwierdzono istnienie takiej zależności, natomiast w postnatalnych nie [3, 4]. Dane innych autorów są zależne od ocenianej populacji [2–4]. W większości opracowań nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania poronień, martwych urodzeń ani porodów przedwczesnych [2–4]. Natomiast Ljunger podaje, że w samoistnych poronieniach u 5% płodów stwierdzono obecność dodatkowych chromosomów płciowych, a z najwyższą częstością  występowało zestawienie 47 XXY (3,4%), a więc ponad 40 razy częściej niż zespół Klinefeltera u żywo urodzonych [5]. W badaniach postnatalnych obejmujących okres 70 lat stwierdzono częstość występowania zespołu Klinefeltera u 40 na 100 tysięcy mężczyzn, co oznacza, że rozpoznanie jest stawiane jedynie u około 25% spodziewanej liczby chorych. Z tego w grupie wiekowej do 14 roku życia – jedynie 14,2 na 100 tysięcy, a więc tylko około 10% [4]. Podobne były wyniki populacyjnych badań prowadzonych w północno-zachodnim rejonie Wielkiej Brytanii w latach dziewięćdziesiątych – jedynie 26% spodziewanej liczby rozpoznań było stawianych postnatalnie, z tego jedynie 30% w wieku poniżej 20 lat, a jedynie 4% przed 10 rokiem życia [6].
    Obraz kliniczny zespołu jest bardzo zróżnicowany, a najbardziej stałe cechy to: obecność małych jąder i tendencja do wysokiego wzrostu. Objętość jąder u części pacjentów jest wyraźnie mniejsza już w okresie przedpokwitaniowym, co wraz ze zmniejszoną długością prącia stanowi najwcześniej manifestujące się cechy fenotypowe zespołu, świadczące o wczesnym niedoborze androgenów i umożliwiające jego wczesne rozpoznanie [7, 8]. Jądra są zawsze małe (poniżej 2 cm w osi długiej i o objętości poniżej 4 ml) i twarde w wyniku zwłóknienia i hialinizacji [9]. Podobnymi wczesnymi stygmatami zespołu mogą być wnętrostwo i spodziectwo oraz mikropenis i dwudzielna moszna. Według Rossa już w okresie noworodkowym i niemowlęcym średnia długość prącia i objętość jąder różnią się w sposób istotny od obserwowanych u zdrowej populacji (odpowiednio –0,9+/-0,8 i –1,1+/-0,8 SDS ) [7].
    Chłopcy z zespołem Klinefeltera mają zwykle niższą urodzeniową długość ciała i niższą urodzeniową masę ciała. Obwód głowy jest również mniejszy i mieści się zwykle pomiędzy 10 i 25 centylem, co według niektórych badaczy jest wyrazem słabszego rozwoju mózgu już w okresie życia płodowego [3]. Z badań Rossa natomiast wynika, że średnia urodzeniowa długość i masa ciała oraz obwód głowy mieszczą się w granicach normy lub tylko nieznacznie poniżej wartości średnich (odpowiednio –0,3+/-1,0,-0,1+/-1,4 i0,0+/-1,5 SDS ) [7].
    W okresie prepubertalnym, zwykle pomiędzy 5 i 8 rokiem życia, następuje przyspieszenie tempa wzrastania i wyrównanie deficytu wzrostowego, głównie na skutek szybszego przyrostu długości kończyn dolnych. W okresie późniejszym czas wystąpienia i szybkość wzrastania pokwitaniowego skoku wzrostowego nie różnią się w sposób istotny od normalnej populacji [3]. Wzrost ostateczny jest zwykle wyższy od przeciętnego na skutek przedłużonego okresu wzrastania. Nadmierny wzrost występuje zwykle po 18 roku życia i jest wynikiem pierwotnego niedoboru hormonów płciowych i opóźnienia dojrzewania chrząstek przynasadowych. Nadmiernemu wzrostowi towarzyszy narastająca stopniowo już od okresu prepubertalnego tendencja do centralnej otyłości (występuje już u 75% chłopców w wieku 6 lat [3]. Wysoki wzrost, otyłość brzuszna, długie kończyny dolne i wąskie barki składają się na charakterystyczną dla zespołu Klinefeltera eunuchoidalna sylwetkę. Natomiast  do typowego obrazu eunuchoidalnej sylwetki „nie pasuje” długość kończyn górnych i ich rozpiętość – mniejsza od całkowitej wysokości, a więc mieszcząca się w granicach normy. Tak więc nieprawidłowe proporcje szkieletu nie wynikają z niedoboru androgenów, który powoduje, że rozpiętość ramion jest większa niż całkowita wysokość badanego [9]. Masa ciała dorosłych jest nadmierna [10] lub prawidłowa ze zwiększonym odsetkiem tłuszczu i zmniejszonym beztłuszczowej masy ciała. Obwód głowy mieści się w granicach normy.
    Charakterystyczną cechą jest obecność ginekomastii u 60–80% chorych z ponaddwudziestokrotnie częstszym występowaniem raka sutka u chorych z zespołem Klinefeltera. Pojawienie się ginekomastii wynika z nieprawidłowego stosunku testosteronu do estradiolu i być może z zaburzonej funkcji receptora androgenowego [2, 10]. U większości pacjentów (80%) zmniejszone jest owłosienie twarzy i tułowia. Według Kamische zmniejszenie owłosienia jest charakterystyczne dla zespołu Klinefeltera, ale nieistotne, a w badanym przez niego materiale 15% pacjentów miało typowe owłosienie żeńskie, 54% zmniejszone, 22% normalne owłosienie męskie, a 10% wzmożone owłosienie typu męskiego [12].
    Istotną cechą występującą już od okresu wczesnoniemowlęcego, a więc mogącą sugerować wczesne rozpoznanie, i utrzymującą się przez całe życie jest hipotonia mięśniowa o różnym stopniu nasilenia – od łagodnej do ciężkiej [10, 12]. Według niektórych autorów z zespołem Klinefeltera współistnieje szereg anomalii związanych głównie z układem kostnym, jak: szpotawość stawów łokciowych, koślawość stawów biodrowych, kurza klatka piersiowa, klinodaktylia, palcozrost, skrócenie IV kości śródręcza, gotyckie podniebienie, kościozrost łokciowo-promieniowy, mikrognacja i hiperteloryzm. Być może, są to zmiany wtórne wywołane hipotonią mięśniową. Obserwowano też tendencje do częstszego występowania niektórych wrodzonych wad serca, jak: tetralogia Fallota, choroba Ebsteina, ubytek w przegrodzie międzykomorowej.
Częstość występowania powyższych anomalii nie jest jednak na tyle duża, aby włączano je do typowego fenotypu zespołu Klinefeltera. Zaobserwowano częstsze ich występowanie u pacjentów z wariantami zespołu – a więc o kariotypie innym niż 47 XXY.
    Obecnie wiele uwagi poświęca się zaburzeniom psychologicznym występującym w zespole Klinefeltera. Stwierdzono występowanie zespołu Klinefeltera u 1,3% hospitalizowanych na oddziałach psychiatrycznych chłopców (10-krotnie częściej niż w całej populacji ) i u 1% mężczyzn [13] oraz u 0,45–2,5% opóźnionych umysłowo mężczyzn [9]. Wykazano że całkowity i bezsłowny iloraz inteligencji chłopców i mężczyzn z zespołem Klinefeltera nie różni się od normy, natomiast słowny IQ jest znacznie obniżony. Stąd już u najmłodszych pacjentów występuje opóźnienie rozwoju mowy, a następnie problemy z czytaniem, pisaniem i matematyką wynikające z zaburzonej pamięci krótkiej i długiej [3, 13, 14]. Pacjenci ci wymagają specjalistycznej pomocy już od najmłodszych lat. Ponadto w okresie pokwitania dochodzą problemy psychologiczne, wynikające z niskiej samooceny, narastających problemów z nauką, gorszej wydolności fizycznej [3, 13, 14]. Nie stwierdzono częstszego występowania padaczki niż w innych anomaliach chromosomalnych ilościowych [15]. Kebers i wsp. nie obserwowali również w trakcie wieloletnich obserwacji wzrostu częstości występowania schorzeń psychicznych w porównaniu z innymi pacjentami z hypogonadyzmem męskim oraz tendencji do wzmożonej agresji, ani upośledzenia umysłowego czy skłonności homoseksualnych [13].
    Żadna z dotychczas proponowanych teorii nie wyjaśnia genezy powyższych zmian w sposób przekonujący, w tym teoria postulująca wpływ niedoboru androgenów już w okresie płodowym. Zaobserwowano korzystny wpływ substytucji androgenowej szczególnie w połączeniu z psychoterapią. Badania obrazujące czaszki (radiogramy) i mózgu z użyciem rezonansu magnetycznego i SPECT wykazały u chorych z zespołem Klinefeltera istnienie licznych anomalii dotyczących zarówno budowy  kości czaszki, jak również morfologii i perfuzji mózgu, szczególnie w okolicach płatów skroniowych oraz okolicy skroniowo-potylicznej i płatów czołowych (hypoperfuzja) [14–17].
    Jak już wspomniano, jedną z najbardziej stałych cech fenotypowych zespołu Klinefeltera jest obecność małych, twardych jąder i azoospermii. Pacjenci z zespołem Klinefeltera stanowią od 1,5 do 3% mężczyzn diagnozowanych z powodu bezpłodności, ale jest ich aż 14% w grupie z azoospermią [12, 18]. Patologia jąder charakteryzuje się zwłóknieniem i hialinizacją kanalików plemnikotwórczych z ogniskowym występowaniem komórek Sertoliego i spermatogonii. Komórki Leydiga skupione są w grupy i wydają się hiperplastyczne, chociaż całkowita ich masa jest prawidłowa [9, 11, 12, 19]. Dane dotyczące momentu powstawania zmian degeneracyjnych w jądrach są sprzeczne. Według niektórych autorów rozpoczynają się one już w życiu płodowym i w okresie wczesnoniemowlęcym [12]. Według Mulera normalne komórki zarodkowe występują jeszcze w okresie niemowlęcym, natomiast nie stwierdza się ich u chłopców powyżej drugiego roku życia, co także sugeruje wczesny początek tych zmian [20]. Fergusson natomiast stwierdził obecność prawidłowych komórek zarodkowych, chociaż w znacznie obniżonej ilości, nawet u chłopców w okresie pubertalnym – do 12 roku życia [20].
    U pacjentów z mozaicyzmem chromosomowym, u których w komórkach jąder występuje genotyp XY, wielkość i funkcja jąder, w tym płodność, mogą być zachowane [9].
W badaniach hormonalnych stwierdza się w okresie dojrzewania podwyższone, stopniowo wzrastające od około 6 miesiąca od rozpoczęcia pokwitania stężenie gonadotropin LH i FSH oraz poziom testosteronu na dolnej granicy normy [3, 10, 12]. Wysokie, długo utrzymujące się poziomy gonadotropin,  zwłaszcza u nieleczonych pacjentów z zespołem Klinefeltera, mogą prowadzić do przerostu przedniego płata przysadki mózgowej oraz powstawania mikro- i makrogruczolaków [21]. Wzrostowi poziomu testosteronu w okresie dojrzewania powyżej 2,5 nmol/l towarzyszy spadek poziomu inhibiny B i AMH (hormonu antymillerowskiego) [20]. Stwierdzono istnienie ujemnej korelacji pomiędzy poziomem testosteronu i inhibiny B oraz AMH [20]. Spadek poziomu AMH w okresie dojrzewania u chłopców z zespołem Klinefeltera jest zgodny z obserwowanym w prawidłowym dojrzewaniu.
    Inhibina B, produkowana przez komórki Sertoliego w okresie przed i okołopubertalnym, odzwierciedla czynność komórek Sertoliego i u chłopców z zespołem Klinefeltera jej poziom pozostaje w normie, podobnie jak u pacjentów z wnętrostwem [20]. Początek męskiego pokwitania wiąże się ze wzrostem poziomu inhibiny B, który już w II stadium pokwitania osiąga poziom zbliżony do obserwowanego u dorosłych mężczyzn. W tym okresie pokwitania inhibina B jest markerem spermatogenezy, a nie czynności komórek Sertoliego. U chłopców z zespołem Klinefeltera już po 6 miesiącach od rozpoczęcia pokwitania poziom inhibiny B znacząco spada [20].
    Poziom testosteronu całkowitego może mieścić się w granicach normy, dochodzi jednak do kompensacyjnego zwiększenia poziomu LH w surowicy krwi. Zwiększony poziom LH pobudza także komórki Leydiga do wydzielania zwiększonych ilości estradiolu i jego prekursorów [3, 9, 10, 20]. Zwiększone stężenie estradiolu pobudza wątrobę do wytwarzania SHBG – w efekcie spada poziom wolnego testosteronu i wzrasta stosunek estradiol/testosteron [9, 10, 20].
    Badania populacyjne wykazały, że chorzy z zespołem Klinefeltera stanowią grupę wymagająca szczególnej opieki i nadzoru medycznego. Czas życia tych pacjentów jest średnio o ponad dwa lata krótszy od średniej dla populacji, a częstość hospitalizacji 2,5 raza większa [22, 23]. U chorych tych z częstotliwością większą niż przypadkowa występują: przewlekłe choroby płuc (rozedma płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, nawracające infekcje dolnych dróg oddechowych), żylaki ze wzmożoną tendencją do zmian zakrzepowo-zatorowych, pozagonadalne guzy z komórek zarodkowych, choroba mózgowo-naczyniowa, choroby układu krążenia, zakażenia układu moczowego (częściowo na podłożu wad układu moczowo-płciowego), nietolerancja glukozy i cukrzyca typu 2, autoimmunologiczne choroby tarczycy, rak sutka, osteoporoza
[9, 22–24].
    Przyczyny wystąpienia cech fenotypowych zespołu Klinefeltera nie są do końca jasne – pośrednio mogą one wynikać z aberracji chromosomalnej liczbowej z obecnością dodatkowego materiału genetycznego na nadliczbowym chromosomie X, co wiąże się z wczesną niedomogą gonad i niedoborem androgenów. W świetle wyników najnowszych badań wydaje się, że najistotniejszym czynnikiem jest polimorfizm znajdującego się na chromosomie X genu receptora androgenów (AR) [2, 10]. Według Zinna polimorfizm CAGn powtarzalnego trójnukleotydu kodującego sekwencję pierwszego exonu genu AR, a konkretnie długość (wielokrotność powtórzeń) tego fragmentu koreluje ujemnie z długością prącia – biologicznym wskaźnikiem wczesnego niedoboru androgenów [10]. Zitzman zaś stwierdził istnienie korelacji pomiędzy długością wymienionego tripletu a wzrostem, gęstością mineralną kośćca, stosunkiem rozpiętości kończyn górnych do długości ciała, wielkością jąder i częstością występowania ginekomastii, a więc typowymi cechami fenotypowymi zespołu Klinefeltera [2]. Zaobserwowano również zależność pomiędzy długością tripletu a pewnymi cechami psychosocjologicznymi. Obecność krótszego powtarzalnego fragmentu związana była z większą stabilnością związków partnerskich i lepszymi wynikami w nauce. Obecność dłuższego tripletu jest związana z wcześniejszą diagnozą, a dłuższego głębszą supresją LH po wprowadzeniu substytucji testosteronem [2].
    Proponowane wcześniej inne genetyczne przyczyny, jak: mozaicyzm, pochodzenie dodatkowego chromosomu X (matczyny czy ojcowski), zaburzona inaktywacja genów na dodatkowym chromosomie X, obecność mikrosatelitów, nie znajdują potwierdzenia [2, 10, 25]. Obecność trwałych powikłań wynikających z wczesnego niedoboru androgenów, a zwłaszcza osteoporoza i hipotonia mięśniowa oraz problemy psychologiczne, są wskazaniem do możliwie wczesnego postawienia właściwej diagnozy i rozpoczęcia leczenia już w okresie dojrzewania. Wprowadzenie substytuacji androgenowej postuluje się  już w wieku 11–13 lat [2, 7, 10].

Piśmiennictwo

1. Klinefelter H., Reifenstein E.C., Albright F.; Syndrome characterized by gynecomastia,aspermatogenesis, without A-Leydigism and increased excretion of follicle stimulating hormone; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1942:2, 615–627

2. Zitzmann M., Depenbusch M., Gromoll J.; X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence phenotype and social characteristics as well as Pharamacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter patients; J. Clin Endocrinol. Metab. 2004:89(12), 6208–6217

3. Ratcliffe S.; Long term outcome in children of sex chromosome abnormalities; Arch. Dis. Child. 1999:80, 192–195

4. Bojensen A., Juul S., Gravholt C.H.; Prenatal and Postnatal Prevalence of Klinefelter syndrome: A National Registry Study; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003:88(2), 622–626

5. Ljunger E., Cnattingius S., Lundin C.; Chromosomal anomalies in fist-trimestr miscarriages; Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2005:84(11), 1103–1117

6. Abramsky L., Chappel.; 47,XXY (Klinefelter syndrome) and 47,XYY: estimated rates of and indications for postnatal diagnosis with implications for prenatal counseling; Prenat. Diagn. 1997:17, 363–368

7. Ross J.L., Samango-Sprouse C., Lahlou N., Kowal K. et al.; Early androgen deficiency in infants and young boys with 47,XXY Klinefelter syndrome; Horm. Res. 2005:64(1), 39–45

8. Boluyt N., Hack W.W., Schrander-Stumpel C.T.; Klinefelter syndrome in young children: possibility of diagnosis; Ned Tijdschr Geneeskd. 2000:144(24), 1145–1148

9. Greenspan F.S., Garden D.G.; Endokrynologia ogólna i kliniczna; Wyd. Czelej sp. Z o.o. Lublin 2004

10. Zinn A.R., Ramos P., Elder F.F.; Androgen receptor CAGn repeat lenght influences phenotype of 47,XXY(Klinefelter) syndrome; J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2005:90(9), 5041–5046

11. Wikstrom A.M., Raivio T., Haldziselimovic F., Wikstrom S. et al.; Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is associated with accelerate germ cell depletion; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004:89(5), 2263–2270

12. Kamische A., Baumgardt A., Horst J.; Clinical and diagnostic features of patients with suspected Klinefelter syndrome; J. Androl. 2003:24(1)

13. Kebers F., Janvier S., Collin A.; What is interest of Klinefelter,s syndrome for (child) psychiatrist? ; Enceohale 2002:28(3), 260–265

14. Rovet J., Netley C., Keenan M.; The psychoeducational profile of boys with Klinefelter syndrome; J. Learn. Disabil. 1996:29(2), 180–196

15. Kumada T., Ito M., Miyama T.; Multi-institutional study on the correlation between chromosomal abnormalities and epilepsy; Brain Dev. 2005:27(2), 127–134

16. Wattendorf D.J., Muenke M.; Klinefelter syndrome; Am. Family Physican. 2005:70(1)

17. Junik R., Kosowicz J.; Reduced brain perfusion and neurocranial shape abnormalities of a temporal regions in patients with Klinefelter syndrome; Neuro. Endocrinol. Lett. 2005:26(5), 593–598

18. Glander H.J.; Infertility in the Klinefelter syndrome; MMW Forschr. Med. 2005: Nov 10, 147(45), 39–41

19. Gonsalves J., Turek P.J., Schlegel P.N.; Recombination in men with Klinefelter syndrome; Reproduction 2005:130(2), 223–229

20. Christiansen P., Andersson A.M., Skakkebeck; Longitudinal studies of Inhibin B levels in boys and young adults with Klinefelter syndrome; J. Clin, Endecrinol. Metabol. 2003:88(2), 888–891

21. Scheithauer B.W., Moschopulos M., Kovac K.; The pituitary in klinefelter syndrome; Endocr. Pathol. 2005:16(2), 133–138

22. Bojesen A., Juul S., Birkebaek N., Gravholt C.H.; Increased mortality in Klinefelter syndrome; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004:89(8), 3830–3834

23. Swerdlow A.J., Hermon C., Jacobs P.A.; Mortaliry and cancer incidence in person with numerical sex hromosome abnormalities:a cohort study; Ann Hum. Genet. 2001:65, 177–188

24. Yesilova Z., Oktentli C., Sanisoglu Sy.; Evaluation of insulin sensivity in patients with klinefelter’s syndrome: a hyperinsulinemic euglycemic clamp study; Endocrine. 2005:27(1), 11–15

25. Liehr T., Mrasek K., Starke H.; Unusual small supernumerary marker chromosome (sSMC) 9 in Klinefelter syndrome; Cytogenet. Genome Res. 2005:111(2), 179–181

szukanie zaawansowane »

Podobne artykuły

...

Ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego u dzieci w wieku 1–7 lat z ...

Badania zaburzeń czynności śródbłonka i procesów zapalnych u otyłych ...

Somatotropinowa niedoczynność przysadki u dziewczynki z zespołem de ...

polski | english | Logowanie
ISSN: 1730-0282
e-ISSN: 1898-9373
TOWARZYSTWO|CZASOPISMO|REDAKCJA|REGULAMIN|PRENUMERATA|KONKURS|KONTAKT