Endokrynologia Pediatryczna, Tom 11 | Rok 2012 | Nr 3(40)
DOI: 10.18544/EP-01.11.03.1397
3. Pół noonan. Kontrowersje wokół leczenia hormonem wzrostu
Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Streszczenie
W ostatnich latach do jednych z najbardziej intrygujacych badań należą badania dotyczące systemu Ras/MAPK. Geny, które ulegają mutacji w tym systemie, związane są z zespołem Noonan (NS), zespołem sercowo-twarzowo-skórnym (CFC), zespołem Costello (CS), zespołem Legius (LS), zespołem LEOPARD czy Neurofibromatosis typu 1. Zespół Noonan dziedziczony jest autosomalnie dominująco. Około 50% przypadków jest związanych z missensowną mutacją genu PTPN11 zlokalizowanego na chromosomie 12. Gen ten koduje SHP-2, fosfatazę tyrozynową, niereceptorowe białko odgrywające krytyczną rolę w transdukcji sygnałów dla wielu czynników wzrostowych, cytokin i hormonów. Stwierdzono, że SHP-2 jest negatywnym regulatorem receptora GHR. Kolejne mutacje w systemie to SOS1, KRAS, RAF1, SHOC2, NRAS, BRAF. Zespół Noonan występuje z częstością 1:2500–4000 żywo urodzonych. Do najbardziej typowych objawów fenotypowych NS należą cechy dysmorficzne twarzy, niski wzrost, wady serca, wady układu kostnego, wady wzroku i wiele innych. W rozpoznaniu NS pomocna jest klasyfikacja wg van der Burgta. Rozwój wewnątrzmaciczny dzieci z NS jest prawidłowy, ze względu na obrzęk lub wielowodzie noworodki mogą mieć zwiększona masę ciała, ale w większości przypadków długość i masa urodzeniowa znajdują się w dolnych granicach normy. Po urodzeniu obserwuje się znaczny spadek masy ciała na skutek ustępowania obrzęków i problemów z karmieniem. W 1 roku życia obserwuje się wolne tempo wzrastania, od 2–3 roku życia wysokość oscyluje około 3 centyla. Od 4 roku następuje opóźnianie wieku kostnego do około 2 lata. W okresie przedpokwitaniowym utrzymuje się wolne tempo wzrastania, dojrzewanie się opóźnia. Szczyt wzrastania jest nieduży w porównaniu z innymi dziećmi. Niski wzrost jest charakterystyczny dla dzieci z mutacją PTPN11 prawdopodobnie na skutek zwiększonej oporności na GH. Badania wykazały, że pacjenci z NS mogą mieć prawidłowe lub obniżone poziomy GH, prawidłowe poziomy IGF1 i IGFBP-3, prawidłowe odpowiedzi na GH w testach stymulacyjnych, ale obniżone w testach całonocnych. Skuteczność leczenia hormonem wzrostu została wykazana w badaniach obserwacyjnych opartych na bazach KIGS i National Cooperative Growth Study w USA, UK oraz badaniach klinicznych. Odpowiedź wzrostowa niezależnie od grup w 1 roku leczenia była bardzo zbliżona. Wykazano, że część pacjentów odpowiadała, a część nie odpowiadała na leczenie. Wyniki badań wskazują, że istnieje wyraźna korelacja fenotypu i genotypu ze znacznie gorszą odpowiedzią wzrostową u dzieci z mutacją PTPN11. Wykazano, że wzrost końcowy poprawia się o 15–20 cm u chłopców i 10–15 cm u dziewcząt. Największy wpływ na wzrost końcowy miały wiek w chwili rozpoczęcia leczenia, wysokość ciała przed włączeniem leczenia oraz czas trwania leczenia. Proponuje się także alternatywne leczenie IGF1 u dzieci z opornością na rekombinowany GH. Mutacje missensowne w systemie Ras/MAPK wiążą się z większym ryzykiem występowania chorób nowotworowych. Związek ten został udowodniony u pacjentów z NS, CS, CFC i LS u których dominują choroby mieloproliferacyjne i ostre białaczki, guzy głównie embrionalne rhabdomyosarcoma i neuroblastoma. U pacjentów z mutacją 218C→T(T21I) PTPN11 obserwuje się częstsze występowanie białaczki mielomonocytowej JMML. Nie udowodniono wpływu leczenia hormonem wzrostu na zwiększone ryzyko zachorowań na choroby nowotworowe. Kolejnym problemem jest występowanie wad serca, głównie pod postacią stenozy zastawki pnia płucnego (częściej u dzieci z mutacją PTPN11) i kardiomiopatii przerostowej (u dzieci z mutacją RAF1). Ze względu na niewielką ilość badań długofalowych rekomenduje się: wykonywanie u dzieci z wadami serca monitorowanie echo serca na początku leczenia i w trakcie leczenia. Pomimo zachęcających wyników badań poddaje się w wątpliwość leczenie dzieci z mutacja RAF1 ze względu na ryzyko pogłębiania kardiomiopatii. W podsumowaniu należy podkreślić, że dzieci z NS powinny być leczone hormonem wzrostu. U dzieci z mutacją PTPN1 można się spodziewać słabej odpowiedzi wzrostowej. Należy dokładnie przeanalizować aktualny stan zdrowia pod kątem współwystępowania wad serca, szczególnie u pacjentów z mutacją RAF1. Dzieciom z NS powinno się zaproponować program monitorowania opieki przez cały okres leczenia hormonem wzrostu do czasu przekazania ich do leczenia dorosłych
Piśmiennictwo
