Endokrynol. Pediatr. 2016.15.1.54:9-15
DOI: 10.18544/EP-01.15.01.1633
Analiza wstępna wybranych parametrów ciśnienia centralnego u młodocianych pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki
1Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
2Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Streszczenie
Zaburzenia endokrynologiczne mają wieloraki wpływ na rozwój i funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego. U dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (GHD) pomiar ciśnienia krwi umożliwia szybką i prostą ocenę stanu naczyń krwionośnych i serca. Wartość ciśnienia tętniczego centralnego (CAP) na poziomie aorty dokładniej od ciśnienia obwodowego pomaga określić istnienie dysfunkcji układu krążenia i ewentualnego wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego. Dodatkowe informacje pozyskiwane przy pomiarze, jak wartość wskaźników amplifikacji (pulse pressure amplification, PPA) i augmentacji (augmentation index, AI), pośrednio odzwierciedlają zmiany w elastyczności tętnic i obwodowym oporze naczyniowym. Cel. Celem pracy była analiza poszczególnych parametrów centralnego ciśnienia tętniczego oznaczonego metodą nieinwazyjną u młodocianych pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki oraz ocena zmienności badanych parametrów w trakcie terapii ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu (rhGH). Wyniki. Grupa z SNP przed rozpoczęciem leczenia rhGH wykazała znacząco niższe wartości obwodowego i ośrodkowego ciśnienia tętniczego (p <0,0009) oraz wartość wskaźnika amplifikacji (p <0,02), indeks augmentacji był wyższy (p <0,04) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z SNP leczeni rhGH wykazywali zwiększoną częstość akcji serca (p <0,007) oraz niższe ciśnienie centralne (p<0,04) w porównaniu do dzieci zdrowych, bez istotnych statystycznie różnic w pozostałych badanych parametrach. Parametry sztywności naczyń wykazywały korzystną zmienność w trakcie podawania rhGH, bez istotności statystycznej pomiędzy grupami. Wnioski. Niedojrzałość układu sercowo-naczyniowego u dzieci z SNP przed leczeniem objawia się niską wartością ciśnienia centralnego. Wskaźniki sztywności tętnic AI i PPA sugerują poprawę elastyczności naczyń podczas leczenia substytucyjnego hormonem wzrostu.
Wstęp
Somatotropinowa niedoczynność przysadki (SNP; ang. growth hormone deficiency, GHD), jako jedna z istotnych endokrynopatii wieku dziecięcego, od wielu lat stanowi podłoże licznych badań klinicznych. Częstość jej występowania oceniana jest na 1:5000 do 1:15000, a podstawę leczenia stanowi suplementacja, występującego w tym schorzeniu w niedoborze, hormonu wzrostu (growth hormone, GH) [1]. Celem postępowania farmakologicznego jest osiągnięcie przez dziecko prawidłowej wysokości ciała, jednak leczenie substytucyjne rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (recombinant human growth hormone, rhGH) wpływa także na rozwój i funkcję pozostałych układów i narządów pacjenta poddawanego terapii [2].
GH reguluje rozwój tkanek i narządów, bezpośrednio lub przy udziale insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) [3,4]. Jego wielokierunkowe działanie obejmuje stymulację wzrostu tkanki chrzęstnej, syntezę białek, lipolizę oraz obniżanie wrażliwości na insulinę [3,4]. Niedobór hormonu wzrostu związany jest więc nie tylko z opóźnieniem tempa wzrastania, ale także z dysfunkcją wielu układów oraz ryzykiem rozwoju zaburzeń metabolicznych. Szczególnie istotny wydaje się jego wpływ na rozwój układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów z niedoborem GH stwierdzano podwyższone wartości cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu oraz obniżone wartości frakcji HDL cholesterolu. Obserwowano także otyłość typu centralnego, insulinooporność oraz dysfunkcję śródbłonka [2,3,5]. Wszystkie te czynniki negatywnie wpływają na elastyczność naczyń krwionośnych, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym u tych pacjentów w porównaniu z populacją ogólną.Terapia rhGH wywiera pozytywny wpływ na dojrzałość układu sercowo-naczyniowego, elastyczność tętnic oraz funkcję mięśnia sercowego [3,6]. Wymaga ona jednak monitorowania czynności wielu układów hormonalnych oraz pracy poszczególnych narządów wewnętrznych. Ze względu na zmiany zachodzące podczas terapii w układzie krążenia, takie jak wzrost częstości pracy serca, oporu obwodowego i wzrost masy lewej komory [3,6], standardowym postępowaniem podczas każdego badania fizykalnego w okresie leczenia jest pomiar ciśnienia tętniczego na tętnicy ramiennej. Dodatkowych, bardziej szczegółowych informacji o bieżącym stanie naczyń krwionośnych i serca dostarcza pomiar centralnego ciśnienia tętniczego (central arterial pressure, CAP) [7]. Złotym standardem jego oceny jest cewnikowanie serca [8], jednak jako procedura inwazyjna wymaga dużego doświadczenia osoby wykonującej badanie oraz specjalistycznego sprzętu. W ostatnich latach opracowane zostały metody nieinwazyjnego oznaczania CAP, wykorzystujące tonometrię aplanacyjną z pomiarem na tętnicy promieniowej lub oscylometrię z pomiarem na tętnicy ramiennej [7,9].
Nieinwazyjna ocena ciśnienia centralnego przy pomocy cBP Data Manager jest nowym narzędziem badawczym opartym na analizie prędkości fali tętna. Przy pomocy zakładanego na ramię mankietu połączonego z urządzeniem oraz komputerem wykonywany jest pomiar nieróżniący się znamiennie od standardowego oznaczenia obwodowego ciśnienia tętniczego. Łatwość wykonania i krótki czas trwania testu są szczególnie istotne przy ocenie pacjentów pediatrycznych, gdyż tylko właściwa współpraca dziecka warunkuje otrzymanie wiarygodnych wyników. Na podstawie analizy fali tętna w czasie rzeczywistym wyznaczana jest wartość skurczowego ciśnienia w aorcie oraz parametry takie, jak indeks augmentacji (augmentation index, AI) i indeks amplifikacji (pulse pressure amplification, PPA), pośrednio świadczące o sztywności naczyń tętniczych [11]. Wczesne zmiany w elastyczności naczyń krwionośnych mogą być predyktorem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Nie opracowano dotąd jednoznacznych wartości referencyjnych ciśnienia centralnego dla populacji pediatrycznej, jednak w ostatnim czasie zaproponowano wzory siatek centylowych tych parametrów [10].
Cel
Celem pracy była analiza poszczególnych parametrów centralnego ciśnienia tętniczego u młodocianych pacjentów z SNP, a także ocena zmienności badanych parametrów w trakcie terapii ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu.
Materiał i metody
Do badania włączono 52 dzieci (24 dziewczynki, 28 chłopców) ze zdiagnozowaną SNP. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: zakwalifikowanych do leczenia ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu (grupa 1; n=28, średni wiek 12,71±2,03 lat) oraz będących w trakcie suplementacji rhGH, od 3 do 5 lat po rozpoczęciu terapii (grupa 2; n=24, średni wiek 12,92±3,32 lat). Kryteriami wykluczającymi były zdiagnozowane choroby układu krążenia oraz endokrynopatie inne niż SNP. Grupę kontrolną stanowiło 29 pacjentów (średni wiek 13,52±1,33 lat) bez stwierdzonych nieprawidłowości w układzie krążenia. Całą populację badaną stanowili podopieczni Kliniki Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Białymstoku oraz przyszpitalnej Poradni Endokrynologicznej.
Oceny parametrów tętniczego ciśnienia obwodowego oraz centralnego dokonano przy użyciu urządzenia cBP Data Manager, mankietu dobranego w zależności od obwodu ramienia dziecka oraz programu komputerowego. U każdego pacjenta wykonano kolejno trzy pomiary na ręce niedominującej, w pozycji siedzącej w odstępach 5-minutowych. Ocenione zostały wartości skurczowego, rozkurczowego i średniego ciśnienia obwodowego, częstość rytmu serca, skurczowe ciśnienie centralne w aorcie, ciśnienie tętna oraz wartości indeksów amplifikacji i augmentacji. Przykładowy zapis aortalnej fali tętna otrzymany przy użyciu cBP DataManager ilustrują ryciny 1 i 2.
Analiza statystyczna
Wyznaczono średnią arytmetyczną z poszczególnych pomiarów, a następnie wykonano analizę statystyczną otrzymanych wartości w oparciu o program Statistica 10.0. Porównania grup dokonano przy użyciu testu t-Studenta. Za istotne statystycznie uznano wartości p<0,05.
Wyniki
Charakterystykę grup badanych oraz grupy kontrolnej przedstawia tabela 1. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic wieku oraz płci pomiędzy poszczególnymi grupami. W grupie z somatotropinową niedoczynnością przysadki przed leczeniem hormonem wzrostu (grupy 1) wykazano istotnie niższe niż w grupie kontrolnej (grupy 3) ciśnienia obwodowe, zarówno skurczowe (104,88 vs 119,49 mm Hg; p < 0,0003), jak i rozkurczowe (61,33 vs 68,33 mm Hg; p < 0,002), oraz ciśnienie centralne (90,19 vs 99,79 mm Hg; p<0,0009). Wartość wskaźnika amplifikacji PPA była istotnie niższa (1,54 vs 1,67; p<0,02), a wartość wskaźnika augmentacji AI istotnie wyższa (0,66 vs 0,6; p<0,04) niż w grupie kontrolnej (tabela II).
W grupie z SNP w trakcie suplementacji rhGH (grupa 2) obserwowano zwiększoną częstość rytmu serca w porównaniu do dzieci zdrowych (89,29 vs 78,03; p<0,007) oraz niższe ciśnienie centralne (93,23 vs 99,79 mm Hg, p < 0,04) przy prawidłowych pozostałych parametrach oznaczanych w badaniu. Mimo iż wskaźniki sztywności naczyń tętniczych nie różniły się istotnie statystycznie między grupą 2 a 3, wykazywały zmienność przed leczeniem oraz w trakcie terapii. W wyniku leczenia zaobserwowano odpowiednio spadek AI (0,66 vs 0,58) oraz wzrost PPA (1,54 vs 1,74). (ryc. 3a,b).
Dyskusja
Ciśnienie w aorcie i wiążąca się z nim aortalna fala tętna, przenoszone na kolejne naczynia układu krążenia, mają bezpośredni wpływ na dopływ krwi do najważniejszych życiowo narządów, takich jak mózg, nadnercza oraz sam mięsień sercowy [7,12]. Wzrost wartości ciśnień, szczególnie skurczowego, oraz przyspieszenie fali tętna związane ze zmniejszoną elastycznością naczyń prowadzą do zaburzeń ukrwienia, nieprawidłowej produkcji cytokin i remodelingu śródbłonka naczyniowego [13]. Dysfunkcja endotelium utrudnia reakcję naczyń na odkształcenie przez płynącą falę tętna. Nieprawidłowa sprężystość ściany aorty uniemożliwia także przepływ przez tętnice wieńcowe podczas fazy rozkurczu serca i odpowiednie ich dopełnienie przy odbiciu fali tętna od naczyń obwodowych [11]. Taki niekorzystny układ parametrów ciśnienia centralnego obserwowaliśmy u dzieci z niedoborem GH przed wdrożeniem terapii, której pozytywny wpływ na dojrzewanie układu sercowo-naczyniowego udało nam się potwierdzić.
W przeprowadzonym badaniu stwierdziliśmy korzystny wpływ terapii rhGH na elastyczność naczyń oraz prawidłową funkcję układu krążenia. W grupie z somatotropinową niedoczynnością przysadki przed leczeniem hormonem wzrostu obserwowaliśmy wartości tętniczego ciśnienia obwodowego oraz centralnego charakterystyczne dla dzieci metrykalnie młodszych, mogące świadczyć o niedojrzałości układu krążenia, a także niższą wartość wskaźnika amplifikacji oraz wyższą wartość wskaźnika augmentacji. Przemawia to za zwiększoną sztywnością naczyń w tej grupie badanych dzieci w stosunku do pacjentów w trakcie terapii i z grupy kontrolnej.
W licznych pracach dowiedziono pozytywnych efektów działania rhGH na śródbłonek naczyniowy [14,15]. Agatha van der Klaauw i wsp. [16] potwierdzili powiększenie populacji komórek progenitorowych śródbłonka CD34+ podczas suplementacji rhGH, a w następstwie odnowę endothelium po 1 roku leczenia. W wymienionym wyżej badaniu nie obserwowano natomiast statystycznie istotnych różnic w zakresie parametrów ciśnienia centralnego przed i po podawaniu hormonu, także bazując na nieinwazyjnych pomiarach CAP.
W grupie z SNP w trakcie suplementacji rhGH obserwowaliśmy statystycznie wyższą częstość rytmu serca w porównaniu do dzieci zdrowych oraz, tak jak przed leczeniem, niższe wartości ciśnienia centralnego przy prawidłowych pozostałych parametrach oznaczanych w badaniu. Hormon wzrostu wraz z IGF-1 mają wpływ na wzrost masy mięśniowej, w tym także masy mięśnia lewej komory serca [3,6]. Poprawa kurczliwości sprzyja przyspieszeniu rytmu serca, a dalsza suplementacja GH może przyczynić się do uzyskania znamiennego, porównywalnego z dziećmi zdrowymi, wzrostu ośrodkowego ciśnienia tętniczego. Wspomniana wcześniej praca van der Klaauw i wsp. [16] ocenia parametry ciśnienia tętniczego po roku od wdrożenia terapii rhGH i wskazuje na brak zmienności pomiędzy grupami, być może w związku z tak krótkim czasem trwania terapii. Nasze analizy bazują na dzieciach po dłuższej substytucji hormonalnej od 3 do 5 lat leczenia, co prawdopodobnie ma swoje implikacje w wynikach statystycznych.
Mimo iż wskaźniki sztywności naczyń tętniczych, wyznaczone w badanej przez nas grupie pacjentów, nie różniły się istotnie statystycznie między pacjentami przed i w trakcie leczenia hormonem wzrostu, wykazywały jednak zmienność pomiędzy grupami. Wskaźnik augmentacji jest pośrednim odzwierciedleniem wpływu fali odbitej na wartość skurczowego ciśnienia centralnego, będącego wynikiem przyspieszenia przepływu w naczyniach o zmniejszonej elastyczności. Jego wartość do około 20 roku życia powinna wynosić ok. 0,0 [17,18]. Wzrost wartości AI świadczy o zmniejszonej podatności naczyń krwionośnych. Wskaźnik amplifikacji stanowi iloraz ciśnienia skurczowego na obwodzie w stosunku do pomiaru w aorcie, jego wartość spada wraz ze wzrostem wartości ciśnienia skurczowego w aorcie [17,18]. Ze względu na budowę ściany naczyniowej skurczowe ciśnienie wzrasta wraz z oddalaniem się fali tętna od serca i może wynosić do ok. 40 mm Hg więcej na tętnicy promieniowej w stosunku do tętnicy głównej [7]. Uważany jest także za predyktor sztywności naczyń tętniczych. Im niższy PPA, tym naczynia wykazują większą sztywność. Oba pośrednie wskaźniki sztywności naczyń wykazały pozytywną zmienność w trakcie suplementacji rhGH w badanej populacji.
Obecnie nieinwazyjny pomiar ciśnienia centralnego nie jest rutynowo wykonywanym badaniem i znajdujemy w literaturze mało publikacji analizujących ten parametr, szczególnie w odniesieniu do populacji dziecięcej. Natomiast wśród pacjentów dorosłych udowodniono zarówno przydatność oceny sztywności naczyniowej w kalkulacji ryzyka sercowo-naczyniowego, jak i wpływ poszczególnych grup leków na ciśnienie panujące w aorcie [7]. Nasze badanie wskazuje na możliwość szybkiej i prostej oceny obecnego stanu naczyń krwionośnych i potwierdzenia korzystnego wpływu terapii rhGH na elastyczność tętnic.
Wielokierunkowość działania GH, związana z jego ingerencją w metabolizm zarówno węglowodanów, jak i lipidów, jest istotnym pozytywnym czynnikiem przemawiającym za terapią substytucyjną. Elastyczność naczyń wzrastająca przy podaży rhGH, mierzona przy pomocy poszczególnych parametrów ciśnienia centralnego, potwierdza korzystny wpływ na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.
Terapia rhGH stosowana jest na świecie od 30 lat, a jego skuteczność i działania niepożądane, także te odległe, były i są szczegółowo monitorowane. Liczne badania potwierdziły, że ryzyko rozwoju poważnych powikłań związanych ze stosowaniem rhGH jest niewielkie, a korzyści z terapii u osób z SNP znacznie je przewyższają. Znajduje to odzwierciedlenie w międzynarodowych rekomendacjach zalecających suplementację rhGH zarówno u dzieci, jak i dorosłych dotkniętych tym schorzeniem [2].
Wnioski
Niedojrzałość układu sercowo-naczyniowego u dzieci z SNP przed leczeniem objawia się niską wartością ciśnienia centralnego oraz ciśnienia obwodowego. Wskaźniki sztywności tętnic AI i PPA wykazują istotne statystycznie niekorzystne wartości przed rozpoczęciem terapii oraz sugerują poprawę elastyczności naczyń podczas leczenia substytucyjnego hormonem wzrostu.
Piśmiennictwo
1. Mysłek-Prucnal M., Bieniasz, J., Noczyńska A.: Observation of children with total or partial somatotropic pituitary hypofunction treated with growth hormone (GH)]. Ped. Endocrinol. Diabetes Metab., 2010:16 (1), 33-38.
2. Allen D.B., Backeljauw P., Bidlingmaier M. et al.: Growth Hormone Safety Workshop Position Paper: a critical appraisal of recombinant human growth hormone therapy in children and adults. Eur. J. Endocrinol., 2015:174(2), 1-9.
3. Rheea S., Pearcea E.: The Endocrine System and the Heart: [A Review] Rev. Esp. Cardiol., 2011:64, 220-231.
4. Filus A., Zdrojewicz Z.: Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) – structure and the role in the human body. Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metab., 2015:20(4), 161-169.
5. De Marco S., Marcovecchio M., Caniglia D. et al.: Circulating asymmetric dimethylarginine and lipid profile in pre-pubertal children with growth hormone deficiency: effect of 12-month growth hormone replacement therapy. Growth Horm IGF Res., 2014:24(5), 216-220.
6. Esen I., Cetin I., Demirel F. et al.: The effect of recombinant human growth hormone therapy on left-ventricular chamber size and function in children with growth hormone deficiency. Pediatr. Cardiol., 2013:34(8), 1854-1859.
7. McEniery C., Cockcroft J., Roman M., Franklin S., Wilkinson I.: Central blood pressure: current evidence and clinical importance. Eur Heart J., 2014:35(26), 1719-1725.
8. Senzaki H., Akagi M., Hishi T. et al.: Age-associated changes in arterial elastic properties in children. Eur J Pediatr., 2002:161, 547-551.
9. Weiss W., Gohlisch C., Harsch-Gladisch C. et al.: Oscillometric estimation of central blood pressure: validation of the Mobil-O-Graph in comparison with the SphygmoCor device. Blood Press Monit., 2012:17(3), 128-131.
10. Reusz G., Cseprekal O., Temmar M. et al.: Reference values of pulse wave velocity in healthy children and teenagers. Hypertension, 2010:56(2), 217-224.
11. Wykretowicz A., Rutkowska A., Krauze T. et al.: Pulse pressure amplification in relation to body fatness. Br J Clin Pharmacol., 2012:73(4), 546-552.
12. Giovannini L., Tirabassi G., Muscogiuri G. et al.: Impact of adult growth hormone deficiency on metabolic profile and cardiovascular risk [Review]. Endocr. J., 2015:62(12), 1037-1048.
13. Elhadd T., Abdu T., Oxtoby J. et al.: Biochemical and biophysical markers of endothelial dysfunction in adults with hypopituitarism and severe GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86(9), 4223-4232.
14. Zubkiewicz-Kucharska A., Lasota W., Tumilewicz U. et al.: Wpływ wybranych czynników na skuteczność leczenia rhGH u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Endokrynol. Ped., 2014:4(49), 19-26.
15. Abdu T., Elhadd T., Buch H. et al.: Recombinant GH replacement in hypopituitary adults improves endothelial cell function and reduces calculated absolute and relative coronary risk. Clin. Endocrinol., 2004:61(3), 387-393.
16. van der Klaauw A., Pereira A., Rabelink T. et al.: Recombinant human GH replacement increases CD34+ cells and improves endothelial function in adults with GH deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2008:159(2), 105-111.
17. Rutkowska A.: Ocena związku pomiędzy amplifikacją ciśnienia tętna a zawartością tkanki tłuszczowej w populacji osób zdrowych. Rozprawa doktorska, Poznań 2010.
18. Avolio A., Van Bortel L., Boutouyrie P. et al.: Role of pulse pressure amplification in arterial hypertension: experts’ opinion and review of the data. Hypertension, 2009:54(2), 375-383.
