Endokrynol. Ped. 2016.15.1.54:55-61
DOI: 10.18544/EP-01.15.01.1638
Leczenie hormonem wzrostu chłopca z achondroplazją i somatotropinową niedoczynnością przysadki – opis przypadku
1Oddział Kliniczny Wrodzonych Wad Serca i Kardiologii Dziecięcej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
2Katedra i Klinika Pediatrii, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Słowa kluczowe
achondroplazja, somatotropinowa niedoczynność przysadki, hormon wzrostu
Streszczenie
Achondroplazja, jedna z osteochondrodysplazji, to genetycznie uwarunkowana choroba, dziedziczona autosomalnie dominująco, będąca przyczyną karłowatości. Wśród dostępnych metod dających szansę na poprawę wzrostu ostatecznego u chorych z achondroplazją wymienia się osteogenezę dystrakcyjną (metoda Ilizarova) oraz leczenie hormonem wzrostu. U chorych z achondroplazją zaleca się przeprowadzanie badań w kierunku niedoboru hormonu wzrostu. W przypadku stwierdzenia somatotropinowej niedoczynności przysadki wskazane jest wdrożenie terapii substytucyjnej. Leczenie hormonem wzrostu w tej grupie chorych daje istotną poprawę tempa wzrastania. W pracy przedstawiamy opis przypadku 12-letniego chłopca z achondroplazją i somatotropinową niedoczynnością przysadki, leczonego rekombinowanym hormonem wzrostu.
Wstęp
Achondroplazja to najczęstsza przyczyna nieproporcjonalnie niskiego wzrostu [1]. Częstość występowania tej choroby jest oceniana na 1:10 000–1:30 000 urodzeń. Należy do osteochondrodysplazji – heterogennej grupy zaburzeń charakteryzujących się uogólnionymi zaburzeniami rozwoju chrząstek i kości [2]. Dotychczas opisano około 450 typów osteochondrodysplazji, z których większość występuje niezwykle rzadko.
Aktualna klasyfikacja zalicza achondroplazję do grupy chondrodysplazji związanych z genem FGFR3, zlokalizowanym na chromosomie 4 (4p16.3) [3]. U podstawy choroby leży mutacja aktywująca typu zmiany sensu domeny transmembranowej genu receptora typu 3 dla czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR-3). Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco, aczkolwiek większość przypadków to mutacje powstałe de novo. Ryzyko wystąpienia achondroplazji u dziecka wzrasta z wiekiem ojca – 90% mutacji dotyczy allelu ojcowskiego [1]. Diagnoza achondroplazji opiera się na pomiarach antropometrycznych (wysokość, wysokość siedzeniowa, długość kończyn), stwierdzeniu charakterystycznych cech fenotypowych (tabela I), badaniu radiologicznym układu kostnego oraz badaniu genetycznym. Pacjenci z achondroplazją charakteryzują się skrajnym niedoborem wzrostu (wzrost ostateczny od -6 do -7 SDS) oraz opóźnionym rozwojem ruchowym [1,4]. Rozwój umysłowy przebiega prawidłowo.
U chorych z achondroplazją od lat są podejmowane próby leczenia hormonem wzrostu, ale wyniki leczenia w zakresie poprawy wzrostu ostatecznego nie zawsze są zadowalające [1,2]. W pracy przedstawiamy opis przypadku 12-letniego chłopca z achondroplazją i somatotropinową niedoczynnością przysadki, leczonego rekombinowanym hormonem wzrostu w ramach programu lekowego finansowanego przez Narodowy Fundusz Zdrowia.
Opis przypadku
U przedstawianego przez nas chłopca już w III trymestrze ciąży badaniem USG wykryto wadę płodu, opisując duży obwód głowy oraz skrócenie kości udowych.
Chłopiec urodził się z ciąży II, porodu II, siłami natury, w 37 Hbd, z urodzeniową masą ciała 3250 g i długością ciała 50 cm, został oceniony w skali Apgar na 10 pkt. Bezpośrednio po porodzie potwierdzono skrócenie proksymalnych części kończyn górnych i dolnych.
Dziecko zostało objęte opieką genetyczną. Wywiad rodzinny był nieobciążony, u żadnego z członków rodziny nie stwierdzono choroby genetycznej. Rozpoznanie achondroplazji postawiono na podstawie obrazu klinicznego, w tym wyraźnych cech fenotypowych (makrocefalia z hipoplazją środkowej części twarzy i wydatnym czołem, rizomelia, skrócenie kości palców, zwężenie klatki piersiowej, hipotonia mięśniowa). Nie wykonano badań molekularnych z powodu braku zgody rodziców.
Z uwagi na opóźniony rozwój motoryczny w okresie niemowlęcym chłopca rehabilitowano metodą Vojty. Kamienie milowe osiągał ze znacznym opóźnieniem: siadał z pozycji czworaczej po 12 miesiącu życia, umiejętność samodzielnego chodzenia osiągnął dopiero po 2 roku życia. Opóźnienie dotyczyło również sfery mowy.
Od urodzenia u dziecka obserwowano istotny niedobór wzrostu ze słabą akceleracją tempa wzrastania, typowy dla obrazu choroby (ryc. 1).
W 4 roku życia chłopiec został objęty opieką ortopedyczną, a następnie poddany operacyjnej metodzie wydłużania kości (osteogeneza dystrakcyjna). Aparat Ilizarova założono wówczas na prawe udo i lewą goleń, a rok później na lewe udo i prawą goleń. Metoda ta pozwoliła na wydłużenie kończyny dolnej prawej o 13 cm, a lewej o 10,5 cm. Terapia była powikłana parezą nerwu strzałkowego lewego i złamaniem kości udowej prawej. W 8 roku życia ponownie zastosowano u chłopca leczenie osteodystrakcyjne, obejmujące obydwie kości ramieniowe, które w efekcie wydłużyły się symetrycznie o 7 cm.
W 9 roku życia z powodu znacznego zwolnienia tempa wzrastania skierowano chłopca do Oddziału Endokrynologii Dzieci celem poszerzenia diagnostyki niskorosłości. Przy przyjęciu stwierdzono znaczny, nieproporcjonalny niedobór wzrostu (107,7 cm: -5 SDS) z przewagą skrócenia kości długich, nadmiernie rozwiniętą tkankę tłuszczową (BMI: 22 kg/m2), liczne blizny po ortopedycznych zabiegach wydłużania kości na skórze kończyn górnych i dolnych, hiperlordozę lędźwiową, a także asymetrię długości kończyn dolnych i koślawość kolan (ryc. 2–4). Rozwój wtórnych cech płciowych oceniono na G1P1. Rozwój intelektualny i psychiczny pacjenta był adekwatny do wieku.
Badania przeprowadzone w Oddziale Endokrynologii wykazały opóźnienie wieku kostnego o 3,5 lat, prawidłowe wyniki stężeń TSH, FT4, kortyzolu, ACTH. Natomiast w zakresie wydzielania hormonu wzrostu uzyskano niskie (poniżej 10 ng/ml) stężenia GH w teście nocnym oraz po stymulacji klonidyną i insuliną, co pozwoliło na rozpoznanie somatotropinowej niedoczynności przysadki jako dodatkowego czynnika warunkującego niskorosłość. Obraz przysadki w badaniu rezonansu magnetycznego był prawidłowy.
Pacjenta zakwalifikowano do leczenia rekombinowanym hormonem wzrostu. Terapię rozpoczęto w 10 roku życia (przy wzroście: 110,8 cm). W pierwszym roku leczenia wyniki prowadzonej terapii były zadowalające, tempo wzrastania poprawiło się do 6 cm/rok, a w kolejnym roku chłopiec urósł o 4 cm (w wieku 12 lat wzrost 121 cm). Pacjent pozostaje w stałej obserwacji endokrynologicznej i uczestniczy regularnie w badaniach monitorujących przebieg leczenia, dobrze toleruje prowadzoną terapię. Z wywiadu wynika, iż w bieżącym roku planowana jest kolejna próba osteodystrakcji kości długich metodą Ilizarova.
Omówienie
Częstość występowania somatotropinowej niedoczynności przysadki u chorych z achondroplazją nie została dotychczas oszacowana.
Od wielu lat wiadomo, że substytucyjne leczenie niedoboru hormonu wzrostu jest metodą skuteczną w zakresie poprawy wzrostu ostatecznego. Hormon wzrostu znajduje zastosowanie nie tylko w somatotropinowej i wielohormonalnej niedoczynności przysadki, ale także w innych jednostkach chorobowych przebiegających z niskim wzrostem, jak zespół Turnera, przewlekła choroba nerek, hipotrofia wewnątrzmaciczna czy zespół Prader-Willi.
Bardzo niski wzrost ostateczny w naturalnym przebiegu achondroplazji stanowi istotny problem psychospołeczny. Rodzice pacjentów często poszukują leczenia dającego nadzieję na poprawę wzrostu ostatecznego swojego chorego dziecka. Wśród dostępnych metod jedną z najbardziej popularnych pozostaje metoda Ilizarova (osteogeneza dystrakcyjna). Metoda ta, choć niezwykle skuteczna (wydłużenie kończyn dolnych może sięgać do 30 cm), obarczona jest ryzykiem poważnych powikłań (zniekształcenia kątowe, sztywność stawowa), a także ogromną uciążliwością. Dlatego stosowanie tego typu terapii, zwłaszcza u młodszych dzieci, pozostaje kontrowersyjne [2,7].
Wyniki pojedynczych prac oceniających skuteczność terapii hormonem wzrostu u pacjentów z achondroplazją sugerują poprawę tempa wzrastania u pacjentów, szczególnie w pierwszym roku terapii, ale umiarkowaną skuteczność długoterminową [4–6]. Niemniej ostateczny wpływ leczenia hormonem wzrostu pacjentów z achondroplazją nie został ustalony.
Należy podkreślić, że część publikacji opisujących wyniki leczenia hormonem wzrostu pacjentów z achondroplazją dotyczy grup pacjentów, u których przed rozpoczęciem terapii wykluczono somatotropinową niedoczynność przysadki [4,5]. Hertel i wsp. [4] opublikowali wyniki leczenia 35 dzieci z prawidłowym dobowym profilem wydzielania hormonu wzrostu, u których średni przyrost tempa wzrastania w odniesieniu do wartości sprzed leczenia wynosił w zależności od dawki leku (0,1 IU/kg/dobę; 0,2 IU/kg/dobę) średnio 1,9 cm i 3,6 cm w pierwszym roku leczenia oraz 0,5 cm i 1,5 cm w kolejnym roku. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że przerwanie terapii w trzecim roku badania wiązało się ze spadkiem tempa wzrastania poniżej wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, a ponowne włączenie substytucji w czwartym roku znowu poprawiało tempo wzrostu. W badaniu Kanazawy i wsp. [5] analizowano efekty terapii hormonem wzrostu u pacjentów z dysplazjami szkieletowymi (w tym 73 pacjentów z achondroplazją), jednak zaburzenia endokrynologiczne stanowiły kryterium wykluczające z udziału w badaniu. Wyniki pracy Seino i wsp. [6] wykazały zależną od dawki hormonu poprawę tempa wzrastania, przy czym brak jest danych dotyczących somatotropinowej czynności przysadki przed rozpoczęciem leczenia.
Odpowiedź na leczenie substytucyjne hormonem wzrostu u naszego pacjenta w pierwszym roku leczenia była bardzo dobra, podobnie jak u dwóch innych pacjentów z achondroplazją i somatotropinową niedoczynnością przysadki (badania niepublikowane do tej pory). Odnotowano bowiem dwukrotne przyspieszenie tempa wzrastania z 3 cm/ rok w roku poprzedzającym leczenie do 6 cm/rok. W kolejnym roku tempo akceleracji wzrostu jednak znowu spadło do 4 cm/rok. Nie jesteśmy w stanie przewidzieć, jak tempo wzrastania będzie się kształtowało w następnych latach terapii. W świetle dotychczasowych badań długofalowy efekt substytucji może być szczególnie korzystny z uwagi na rozpoznanie somatotropinowej niedoczynności przysadki, która stanowiła niezależne wskazanie do rozpoczęcia terapii hormonem wzrostu.
Chłopiec nadal kontynuuje leczenie hormonem wzrostu, pozostaje pod stałą opieką Poradni Endokrynologicznej, co pozwoli na dalszą ocenę skuteczności leczenia.
Bez wątpienia największą nadzieją pacjentów chorych na achondroplazję pozostaje terapia na poziomie molekularnym, z zastosowaniem cząsteczek blokujących szlak sygnałowy receptora FGFR-3. Obecnie prowadzone są badania 5 cząsteczek, w tym peptydu natriuretycznego typu C, który wszedł w fazę badań klinicznych [7]. Efekty dotyczące poprawy wzrostu ostatecznego przy zastosowaniu najnowszych terapii celowanych mogą być jednak istotnie zmniejszone u pacjentów z dodatkowym czynnikiem zaburzającym wzrastanie, jakim jest m.in. somatotropinowa niedoczynność przysadki. Konieczne wydaje się więc przeprowadzanie u chorych z achondroplazją badań w kierunku niedoboru hormonu wzrostu, zaś w przypadku stwierdzenia somatotropinowej niedoczynności przysadki wskazane jest wdrożenie terapii substytucyjnej.
Stosowanie przez pacjentów z achondroplazją równocześnie dwóch różnych metod poprawiających wzrastanie, tak jak u naszego pacjenta, tj. osteogenezy dystrakcyjnej i leczenia hormonem wzrostu, utrudnia ocenę skuteczności każdej z tych pojedynczych metod. Ponadto wskazana jest dalsza, długoterminowa ocena terapii rekombinowanym hormonem wzrostu w tej szczególnej grupie pacjentów celem ustalenia jej skuteczności i bezpieczeństwa.
Piśmiennictwo
1. Horton W. A., Hall J.G., Hecht J.T.: Achondroplasia. Lancet, 2007:370, 162-172.
2. Wright M.J., Irving M.D.: Clinical management of achondroplasia. Arch. Dis. Child., 2012:97, 129-134.
3. Warman M.L., Cormier-Daire V., Hall C. et al.: Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am. J. Med. Genet. A., 2011:155, 943-968.
4. Hertel N.T., Eklof O., Ivarsson S. et al.: Growth hormone treatment in 35 prepubertal children with achondroplasia: A five-year dose-response trial. Acta Paediatr., 2005:94, 1402-1410.
5. Kanazawa H., Tanaka H., Inoue M. et al.: Efficacy of growth hormone therapy for patients with skeletal dysplasia. J. Bone. Miner. Metab., 2003:21, 307-310.
6. Seino Y., Yamanaka Y., Shinohara M. et al.: Growth Hormone Therapy in Achondroplasia. Horm. Res., 2000:53, 53-56.
7. Schieldel F., Rödl R.: Lower limb lengthening in patients with disproportionate short stature with achondroplasia: a systematic review of the last 20 years. Disabil. Rehabil., 2012:34, 982-987.
8. Klag K.A., Horton W.A.: Advances in treatment of achondroplasia and osteoarthritis. Hum. Mol. Genet., first published online October 6, 2015.
