Endokrynol. Ped. 2016.15.2.55:47-52
DOI: 10.18544/EP-01.15.02.1644
Badania przesiewowe w specjalnych kategoriach noworodków narażonych na wrodzoną niedoczynność tarczycy – rekomendacje Polskiego Towarzystwa Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej
1Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
2Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
3Katedra Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
4Zakład Badań Przesiewowych, Instytut Matki i Dziecka – Warszawa
5Klinika Endokrynologii i Diabetologii Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa, Wydział Medycyny i Nauk o Zdrowiu UJK
6Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
7Klinika Pediatrii CMKP, Szpital Bielański, Warszawa
8Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Słowa kluczowe
wrodzona niedoczynność tarczycy, testy przesiewowe, wcześniaki, dzieci z niską masą urodzeniową
Streszczenie
Zaburzenia czynności tarczycy w okresie płodowym i pourodzeniowym u noworodków przedwcześnie urodzonych prowadzą do zaburzeń dojrzewania tkanki nerwowej, szkieletu i innych tkanek ustroju. Nieprawidłowości wynikające z braku hormonów tarczycy w tym okresie powodują trwałe zmiany, które nie znikają nawet po wyrównaniu czynności tarczycy w późniejszym czasie. W dotychczas istniejącym programie badań przesiewowych u wcześniaków oznaczano TSH w 3–5 dobie życia, a następnie po 3 tygodniu życia. Wartości TSH są wówczas często niskie, gdyż niedojrzały układ podwzgórzowo-przysadkowy wydziela niedostateczne ilości TSH nawet w sytuacji, gdy fT4 i fT3 są obniżone. W związku z potrzebą wczesnego rozpoznawania i leczenia niedoczynności tarczycy pierwotnej i wtórnej u wcześniaków i dzieci z niską masą urodzeniową (small for gestational age, SGA) rekomenduje się oznaczenia TSH i fT4 w 3–5 dobie życia u wcześniaków i dzieci z SGA niezależnie od badania przesiewowego w celu włączenia leczenia l-tyroksyną przed ukończeniem drugiego tygodnia życia wtórnej lub pierwotnej niedoczynności tarczycy.
Wstęp
Hormony tarczycy odgrywają bardzo ważną rolę we wzroście i dojrzewaniu komórek i tkanek w okresie płodowym i noworodkowym. Zaburzenia czynności tarczycy w tych okresach życia prowadzą nie tylko do zaburzeń metabolicznych, przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, czynności serca, ale przede wszystkim do zaburzeń dojrzewania tkanki nerwowej, szkieletu i innych tkanek ustroju. Nieprawidłowości wynikające z braku lub nadmiaru hormonów tarczycy w okresie płodowym i noworodkowym powodują trwałe zmiany, które nie znikają nawet po wyrównaniu czynności tarczycy w późniejszym czasie.
Pomiędzy 10 a 12 tygodniem wieku ciążowego w tarczycy płodu pojawiają się pęcherzyki, można zaobserwować gromadzenie jodu i oznaczyć tyreoglobulinę w ich wnętrzu. Pomiędzy 11 a 12 tygodniem ciąży w surowicy płodu wykrywalne są hormony tarczycy – część tej puli pochodzi od matki. Stężenie hormonów tarczycy zwiększa się proporcjonalnie do wieku ciążowego i stabilizuje pomiędzy 27 a 28 tygodniem życia płodowego, równocześnie zwiększa się produkcja tyreoglobuliny [1].
Zdolność do gromadzenia jodu w tarczycy wykształca się pomiędzy 10 a 11 tygodniem ciąży. Pomiędzy 36 a 40 tygodniem ciąży dojrzewa zdolność do efektu Wolffa-Chaikoffa, dlatego wcześniaki są bardzo wrażliwe na hamujące czynność tarczycy działanie dużych dawek jodu (stosowanych jako kontrastowe środki jodowe lub jako środki odkażające) [1–3] .
TSH jest wykrywalne około 12 tygodnia życia płodowego (3–4 mIU/l), a w ostatnich dwóch trymestrach jego stężenie zwiększa się do 6–8 mIU/l. Ujemne sprzężenie zwrotne pomiędzy wydzielaniem hormonów tarczycy a wydzielaniem TRH i TSH można zaobserwować od około 20 tygodnia życia płodowego. TRH pochodzenia podwzgórzowego jest wykrywalne wyłącznie w krążeniu wrotnym przysadki. W czasie ciąży duża ilość TRH obecna we krwi obwodowej jest produkowana w łożysku i trzustce [1]. Część TRH jest transportowana do matki, a u płodu TSH zwiększa się około 25 tygodnia ciąży. Stężenie TSH u noworodków przedwcześnie urodzonych przez matki z chorobą Gravesa-Basedowa i przezłożyskowym transportem przeciwciał stymulujących tarczycę obniża się w podobnym stopniu dopiero w połowie ciąży [1–3].
Stężenie TRH w surowicy płodu jest wyższe niż u matki z powodu pozapodwzgórzowej produkcji TRH (w łożysku i w trzustce) i obniżonej aktywności osocza płodowego w zakresie metabolizowania TRH. Znaczenie fizjologiczne tego zjawiska pozostaje nieznane [1].
W życiu płodowym tkankowy metabolizm hormonów tarczycy warunkuje wzrost i rozwój dziecka. W procesie aktywacji i dezaktywacji hormonów tarczycy uczestniczą trzy dejodynazy jodotyroninowe. Biorą one udział w regulacji zaopatrzenia w T3 rozwijających się tkanek, ale też zabezpieczają płód przed nadmiernym stężeniem hormonów tarczycy. Nie jest znane fizjologiczne znaczenie obniżonego stężenia T3 w czasie życia płodowego, ale prawdopodobnie służy ono ograniczaniu regulowanej przez T3 termogenezy i przyspiesza procesy anaboliczne u rosnącego płodu oraz dojrzewanie tkanek [1–3].
Łożysko jest przepuszczalne dla hormonów tarczycy w ograniczonym stopniu i płodowy układ podwzgórze-przysadka-tarczyca rozwija się relatywnie niezależnie od stężenia hormonów tarczycy matki. W niedoczynności tarczycy u matki łożyskowy transport jodu umożliwia prawidłową produkcję hormonów tarczycy płodu. W nadczynności tarczycy u matki dejodynaza D3 rozkłada nadmiar hormonów tarczycy w łożysku. Transport łożyskowy matczynej T4 odgrywa istotną rolę w pierwszej połowie ciąży, gdy produkcja płodowych hormonów jest niewielka. To od hormonów matczynych zależy rozwój mózgu między 10 a 20 tygodniem ciąży. Płód korzysta z T4 transportowanego do płynu owodniowego: stężenie T4 w płynie owodniowym jest około 10 razy wyższe niż we krwi płodu i prawie równe stężeniu T4 u matki [1–6]. Niedoczynność tarczycy u matki, zwłaszcza nieleczona przed 17 tygodniem ciąży, wpływa na pogorszenie rozwoju psychomotorycznego dziecka [7]. Wcześniaki są szczególnie narażone na skutki niedoboru hormonów tarczycy, który powoduje zaburzenia rozwoju neurocytów ośrodkowego układu nerwowego [7–8].
Łożysko jest w pełni przepuszczalne dla TRH, jodu, leków tyreostatycznych i przeciwciał przeciwtarczycowych w klasie IgG, natomiast nieprzepuszczalne dla matczynego TSH i tyreoglobuliny.
Czynność osi podwzgórze-przysadka-tarczyca u wcześniaków zależy od wieku ciążowego. Im młodszy płód, tym większe znaczenie ma przerwanie transportu łożyskowego hormonów tarczycy matki i jodu. Niedojrzałość ośrodkowego układu nerwowego znajduje odbicie w braku wzrostu produkcji TRH i TSH, a często czynność ośrodków mózgowych jest dodatkowo zaburzona wskutek niedotlenienia, infekcji okołoporodowych i krwawienia do mózgu. U wcześniaków urodzonych przed 31 tygodniem ciąży często nie obserwuje się po porodzie wzrostu stężenia T4 w surowicy i taka sytuacja może utrzymywać się przez blisko 2 tygodnie. Niedojrzała wątroba produkuje zbyt mało TBG, zbyt mały jest też dowóz jodu. Bardzo młode wcześniaki, urodzone przed 32 tygodniem ciąży, mają ograniczoną możliwość dowozu jodu z pokarmem – żywienie dożylne, częste przetoczenia składników krwi, leki moczopędne obniżają zasoby tego pierwiastka. Mniejsza ilość brunatnej tkanki tłuszczowej nie pozwala na prawidłową termogenezę.
Noworodki z niską masą urodzeniową w stosunku do wieku ciążowego (SGA, small for gestational age) mają zazwyczaj wyższe stężenie TSH, a niższe wolnej T4 w surowicy niż noworodki zdrowe. Wynika to z przewlekłego niedożywienia w okresie płodowym, zaburzeń transportu łożyskowego, niedotlenienia i kwasicy. Zaburzenia czynności osi podwzgórze-przysadka-tarczyca są proporcjonalne do stopnia niedożywienia płodu [5,6].
Celem badań wykrywających wrodzoną niedoczynność tarczycy jest tak wczesne włączenie leczenia, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego – by w pierwszych tygodniach po urodzeniu prawidłowo wytwarzały się wypustki komórek nerwowych i połączenia synaptyczne miedzy nimi. Czas skutecznego działania jest krótki – do 4 tygodni od porodu, a najlepiej nie później niż po 1–2 tygodniach pacjent powinien mieć prawidłowe poziomy fT4 i fT3 w surowicy i w tkankach. Takie okno terapeutyczne pozwala na uzyskanie optymalnego rozwoju umysłowego dziecka w przyszłości [8,9]. Stężenie TSH nie ma tu istotnej wartości diagnostycznej, gdyż u płodu i wcześniaka oś przysadkowo-tarczycowa nie zawsze działa sprawnie. U wcześniaka, dziecka z niską masą urodzeniową w stosunku do wieku ciążowego (SGA), z niską i bardzo niską masą urodzeniową (VLBW, very low body weight – 1500–1000 g i ELBW, extremly low body weight – poniżej 1000 g) najważniejsze jest utrzymanie prawidłowych stężeń fT4 i fT3 [10–14].
Przyczynami pierwotnej niedoczynności tarczycy u wcześniaków mogą być:
• agenezja lub dysgenezja tarczycy,
• ektopia tarczycy,
• defekty enzymatyczne syntezy hormonów tarczycy,
• obwodowa oporność na hormony tarczycy,
• znaczny niedobór jodu w środowisku,
• nadmierna podaż jodu (stosowanie leków zawierających jod, np. amiodaronu, a ponadto jodowych środków kontrastowych w radiologii czy środków odkażających zawierających jod),
• polekowa niedoczynność tarczycy (leki podawane matce w czasie ciąży: tiamazol, propylotiouracyl, sole litu).
Przyczynami wtórnej niedoczynności tarczycy u wcześniaków mogą być:
• uszkodzenie przysadki w wyniku krwawień śródczaszkowych, urazu okołoporodowego,
• wielohormonalna niedoczynność przysadki uwarunkowana genetycznie.
Przyczynami trzeciorzędowej niedoczynności tarczycy u wcześniaków mogą być:
• uszkodzenie podwzgórza w wyniku krwawień śródczaszkowych i urazu porodowego noworodków i wcześniaków,
• wady OUN obejmujące podwzgórze,
• stan po zakażeniach OUN,
• zespół zaburzeń oddychania (RDS).
W dotychczas istniejącym programie badań przesiewowych u wcześniaków oznaczano TSH w 3–5 dobie życia, a następnie po 3 tygodniu życia. Wartości TSH są wówczas często niskie, gdyż niedojrzały układ podwzgórzowo-przysadkowy wydziela niedostateczne ilości TSH, nawet gdy fT4 i fT3 są obniżone. Przyczyny tej wtórnej, często przejściowej niedoczynności tarczycy to:
• wcześniactwo poniżej 32 tygodnia życia płodowego,
• niedotlenienie mózgu,
• wylewy śródczaszkowe wcześniaków uszkadzające podwzgórze i przysadkę.
Nawet jeżeli przyczyny te ustępują i wtórna niedoczynność tarczycy ma charakter przejściowy, to upływa optymalny czas rozwoju komórek nerwowych. Po 4–6 tyg. życia u wcześniaka z niedoborem fT4 nie wytworzy się odpowiednia liczba dendrytów i synaps [14,15].
Leczenie wcześniaków z hipotyroksynemią jest kontrowersyjne. Niemniej liczne kohortowe badania retrospektywne dokumentują związek między hipotyroksynemią i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego wcześniaków oraz występowaniem w tej grupie mózgowego porażenia dziecięcego [15–23]. W dotychczas obserwowanych grupach, w których stwierdzono pozytywny wpływ leczenia l-tyroksyna na rozwój wcześniaków, stosowano dawkę 6–8 ug/kg masy ciała [8–23], co powodowało nieco lepszy rozwój umysłowy widoczny po 5–10 latach. W 2014 r. opublikowano jedną pracę przeczącą tym doniesieniom [24]. Jednak największym problemem przy podejmowaniu decyzji jest wciąż brak jednolicie opracowanych wartości referencyjnych fT4 i fT3 u noworodków przedwcześnie urodzonych [26–32]. Wartości TSH w surowicy krwi żylnej u wcześniaków w pierwszym tygodniu życia oznaczane testem trzeciej generacji oscylują pomiędzy 0,7 mIU/l a 27,0 mIU/l [33].
W związku z potrzeba wczesnego rozpoznawania niedoczynności tarczycy pierwotnej i wtórnej u wcześniaków i dzieci z niską masą urodzeniową:
1. Rekomenduje się oznaczenia TSH, fT4 w 3–5 dobie życia u wcześniaków i dzieci z SGA niezależnie od badania przesiewowego.
2. Jeśli TSH jest powyżej 28 mIU/l i obniżone fT4, należy rozpoznać wrodzoną niedoczynność tarczycy i włączyć leczenie substytucyjne l-tyroksyną w dawce 10–15 µg/kg/dobę.
3. Gdy TSH jest pomiędzy 12 mIU/l a 28 mIU/l a fT4 obniżone, należy rozpoznać wrodzoną niedoczynność tarczycy i w tej sytuacji wskazane jest włączenie l-tyroksyny w dawce 10–15 µg/kg/dobę.
4. Gdy TSH jest niższe niż 12 mIU/l i prawidłowe fT4, noworodek przedwcześnie urodzony ma prawidłową czynność tarczycy i nie wymaga leczenia.
5. Gdy TSH jest obniżone poniżej 0,7mIU/l i obniżone jest fT4, należy rozpoznać wtórną niedoczynność tarczycy i w tej sytuacji wskazane jest włączenie l-tyroksyny w dawce 7–10 µg/kg/dobę.
6. Gdy TSH jest niższe niż 12 mIU/l, a fT4 obniżone, należy rozpoznać zespół niskiego fT4 i wskazane jest włączenie l-tyroksyny w dawce 3–7 µg/kg/dobę.
7. W każdym wątpliwym przypadku: u dziecka po przetoczeniu krwi, u pacjenta leczonego aminami presyjnymi lub po zastosowaniu kontrastów jodowych w czasie badań radiologicznych należy kierować się poziomem fT4 przy ustalaniu wskazań do leczenia substytucyjnego l-tyroksyną – zbyt niskie fT4 jest wskazaniem do zastosowania leczenia,
Ustalenie, czy niedoczynność tarczycy ma charakter trwały, czy przejściowy, powinno być dokonane w toku dalszych obserwacji dziecka: poprzez oznaczenie TSH i fT4 za 4, potem za 8 tygodni, a następnie co 3 miesiące. Kluczowe znaczenie ma poziom fT4. Dotyczy to wątpliwych przypadków dzieci, których nie zakwalifikowano do leczenia, i dzieci zakwalifikowanych wg kryteriów z punktów 5–7.
Substytucyjne dawki l-tyroksyny można odstawić, gdy:
• w kolejnych badaniach będzie zbyt wysoki poziom fT4,
• w kolejnych badaniach poziomy fT4 mieszczą się w górnym zakresie normy, a TSH jest obniżone, prawidłowo postępuje rozwój fizyczny i psychoruchowy dziecka; stała niewymagająca zwiększania dawka l-tyroksyny u przybywającego na wadze niemowlęcia świadczy o rosnącej aktywności własnego gruczołu tarczowego; po 3 tygodniach od odstawienia l-tyroksyny należy skontrolować TSH i fT4,
• w kolejnych badaniach fT4 poziomy TSH i fT4 mieszczą się w zakresie normy, prawidłowo postępuje rozwój fizyczny i psychoruchowy dziecka; stała niewymagająca zwiększania dawka l-tyroksyny u przybywającego na wadze niemowlęcia świadczy o rosnącej aktywności własnego gruczołu tarczowego; po pierwszym roku życia można na 3 tygodnie zaprzestać podawania l-tyroksyny, a następnie skontrolować TSH i fT4.
*Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej powstały przy współpracy z konsultantem krajowym z endokrynologii i diabetologii dziecięcej, konsultantem krajowym z pediatrii, konsultantem krajowym z endokrynologii.
Informujemy iż artykuły będące rekomendacjami powstałymi pod auspicjami PTiDD mogą być cytowane tylko z pierwotnego źródła w „Endokrynologii Polskiej”.
Piśmiennictwo
1. De Felice M., Di Lauro R.: Thyroid development and its disorders: Genetics and molecular mechanisms. Endocrine Rev., 2004:25, 722.
2. Williams F.L., Simpson J., Delahunty C. et al.: Developmental trends in cord and postpartum serum thyroid hormones in preterm infants. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89(11), 5314-5320.
3. Hume R., Simpson J., Delahunty C. et al.: Human fetal and cord serum thyroid hormones: developmental trends and interrelationships. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89(8), 4097-4103.
4. De Nayer P., Cornette C., Vanderschueren M. et al.: Serum thyroglobulin levels in preterm neonates. Clin. Endocrinol. (Oxf), 1984:21(2), 149-153.
5. Sobrero G., Munoz L., Bazzara L. et al.: Thyroglobulin reference values in a pediatric infant population. Thyroid, 2007:17(11), 1049-1054.
6. Morreale de Escobar G., Obregon M.J., Escobar del Rey F.: Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidi sm or to maternal hypothyroxinemia? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85(11), 3975-3987.
7. Calvo R.M., Jauniaux E., Gulbis B. et al.: Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87(4), 1768-1777.
8. ESPE Consensus meeting on congenital hypothyroidism main recommendations. 51st Annual Meeting of the ESPE Leipzig 2012, September 20–23.
9. Fisher D.: Next generation newborn screening for congenital hypothyroidism? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90(6), 3797-3799.
10. Williams F.L., Ogston S.A., van Toor H., Visser T.J., Hume R.: Serum thyroid hormones in preterm infants: associations with postnatal illnesses and drug usage. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90(11), 5954-5963.
11. American Academy of Pediatrics AAP Section on Endocrinology and Committee on Genetics, and American Thyroid Association Committee on Public Health: Newborn screening for congenital hypothyroidism: recommended guidelines. 2010.
12. Williams F.L., Visser T.J., Hume R.: Transient hypothyroxinaemia in preterm infants. Early. Hum. Dev., 2006:82(12), 797-802.
13. van Wassenaer A.G., Kok J.H., de Vijlder J.J. et al.: Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks’ gestation. N. Engl. J. Med., 1997:336(1), 21-26.
14. van Wassenaer A.G., Westera J., Houtzager B.A., Kok J.H.: Ten-year follow-up of children born at <30 weeks’ gestational age supplemented with thyroxine in the neonatal period in a randomized, controlled trial. Pediatrics, 2005:116(5), e613-618.
15. Simoneau-Roy J., Marti S., Deal C., Huot C., Robaey P., Van Vliet G.: Cognition and behavior at school entry in children with congenital hypothyroidism treated early with high-dose levothyroxine. J. Pediatr., 2004:144(6), 747-752.
16. Beń-Skowronek I., Wiśniowiecka M.: Replacement therapy of secondary hypothyroidism in children born with low body weight improves mental development. Ann. Agric. Environ. Med., 2012:19, nr 3, 567-571.
17. Rovet J.F.: In search of the optimal therapy for congenital hypothyroidism. J. Pediatr., 2004:144(6), 698-700.
18. La Gamma E.F., Paneth N.: Clinical importance of hypothyroxinemia in the preterm infant and a discussion of treatment concerns. Curr. Opin. Pediatr., 2012:24, 172.
19. Valerio P.G., van Wassenaer A.G., de Vijlder J.J., Kok J.H.: A randomized, masked study of triiodothyronine plus thyroxine administration in preterm infants less than 28 weeks of gestational age: hormonal and clinical effects. Pediatr. Res., 2004:55, 248.
20. Simic N., Westall C., Astzalos E.V., Rovet J.: Visual abilities at 6 months in preterm infants: impact of thyroid hormone deficiency and neonatal medical morbidity. Thyroid, 2010:20, 309.
21. Srinivasan R., Harigopal S., Turner S., Cheetham T.: Permanent and transient congenital hypothyroidism in preterm infants. Acta. Paediatr., 2012:101, e179.
22. Bijarnia S., Wilcken B., Wiley V.C.: Newborn screening for congenital hypothyroidism in very-low-birth-weight babies: the need for a second test. J. Inherit. Metab. Dis., 2011:34, 827.
23. Chung H.R.: Adrenal and thyroid function in the fetus and preterm infant. Korean J. Pediatr., 2014:57, 425.
24. Léger J., Olivieri A., Donaldson M. et al.: European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2014:99, 363.
25. Scratch S.E., Hunt R.W., Thompson D.K., Ahmadzai Z.M. et al. Free thyroxine levels after very preterm birth and neurodevelopmental outcomes at age 7 years. Pediatrics, 2014:31, 133(4), e955-963.
26. Vigone M.C., Caiulo S., Di Frenna M. et al.: Evolution of thyroid function in preterm infants detected by screening for congenital hypothyroidism. J. Pediatr., 2014:164, 1296.
27. Mandel S.J., Hermos R.J., Larson C.A. et al.: Atypical hypothyroidism and the very low birthweight infant. Thyroid, 2000:10, 693.
28. Dilli D., Oguz S.S., Andiran N., Dilmen U., Buyukkagnici U.: Serum thyroid hormone levels in preterm infants born before 33 weeks of gestation and association of transient hypothyroxinemia with postnatal characteristics. J. Pediatr. Endocrinol. Metab.: 2010:23, 899-912 [PubMed].
29. Clemente M., Ruiz-Cuevas P., Carrascosa A., Potau N. et al.: Thyroid function in preterm infants 27-29 weeks of gestational age during the first four months of life: Results from a prospective study comprising 80 preterm infants. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007:20, 1269-80 [PubMed].
30. Slaughter J.L., Meinzen-Derr J., Rose S.R., Leslie N.D. et al.: The effects of gestational age and birth weight on false-positive newborn-screening rates. Pediatrics, 2010:126, 910-916 [PubMed].
31. Delahunty C., Falconer S., Hume R., Jackson L. et al.: Levels of neonatal thyroid hormone in preterm infants and neurodevelopmental outcome at 5 1/2 years: Millennium cohort study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010:95, 4898-4908 [PubMed].
32. Fisher D.A.: Thyroid function and dysfunction in premature infants. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2007:4, 317-328 [PubMed].
33. Sofronescu A., Wheeler T.: Thyroid-Stimulating Hormone. http://emedicine.medscape.com accessed 20. Jul. 2015.
