Redakcja | Regulamin | Recenzenci | Prenumerata | Numer Bieżący | Archiwum | Szukaj

Prace przeglądowe Spis Treści »  czytaj PDF »

Tom. 9/2010 Nr 4(33)
Zaburzenia gospodarki wodno-sodowej w przebiegu endokrynopatii u dzieci. Część I – zaburzenia wydzielania i działania wazopresyny

1Joanna Smyczyńska, 22,3Andrzej Lewiński, 1Maciej Hilczer
1Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi
2Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Adres do korespondencji: Joanna Smyczyńska, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych ICZMP w Łodzi, 93-338 Łódź, ul. Rzgowska 281/289, tel. 42 271-17-15, e-mail: joanna.smyczynska@neostrada.pl
Słowa kluczowe: wazopresyna, receptor wazopresyny typu 2, akwaporyny, moczówka prosta, zespół nieadekwatnej antydiurezy

Wśród licznych przyczyn nieprawidłowej homeostazy wodno-elektrolitowej u dzieci należy uwzględnić zaburzenia hormonalne prowadzące do nieprawidłowego bilansu wodnego i/lub sodowego. W pierwszej części opracowania przedstawione zostaną fizjologiczne mechanizmy regulacji gospodarki wodnej. Następnie omówione zostaną zaburzenia wytwarzania i/lub wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH) – moczówka prosta ośrodkowa, i zespół nieadekwatnego wydzielania ADH oraz stany związane z defektami receptora ADH – moczówka prosta nefrogenna i nerkopochodny zespół nieadekwatnej antydiurezy, a ponadto – hipernatremia neurogenna i zespół mózgowej utraty soli

Wstęp


Wśród licznych przyczyn nieprawidłowej homeostazy wodno-elektrolitowej u dzieci należy uwzględnić zaburzenia hormonalne prowadzące do nieprawidłowego bilansu wodnego i/lub sodowego. Stany te występują stosunkowo rzadko, niemniej ich nieuwzględnienie w diagnostyce różnicowej i – w konsekwencji – niepodjęcie właściwego leczenia może być przyczyną poważnych powikłań, a nawet zgonu pacjenta.
W regulacji gospodarki wodnej kluczową rolę odgrywa wazopresyna – hormon antydiuretyczny (vasopressin, antidiuretic hormone, ADH), którego działanie polega na nasilaniu wchłaniania zwrotnego wody z moczu pierwotnego w dystalnej części kanalików nerkowych, co prowadzi do zmniejszenia diurezy, a przez to – zatrzymania wody w ustroju. Zaburzenia wytwarzania i/lub wydzielania ADH prowadzą do niekontrolowanej utraty wody, czyli moczówki prostej ośrodkowej – neurohormonalnej (central diabetes insipidus, CDI). W przypadku niewrażliwości cewek nerkowych na ADH rozwija się natomiast moczówka prosta nerkopochodna (nephrogenic diabetes insipidus, NDI). Różnicowanie tych dwóch stanów jest bardzo istotne ze względu na odmienny sposób postępowania terapeutycznego. Z kolei, nadmierna sekrecja wazopresyny manifestuje się w postaci zespołu nieadekwatnego wydzielania ADH (syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH), tj. objawami zatrzymania wody w ustroju i hiponatremią. Należy również mieć na uwadze możliwość ektopowego wydzielania ADH przez guzy nowotworowe, a także działanie innych czynników natriuretycznych wydzielanych w nadmiarze w różnych stanach patologicznych.

Fizjologiczne podstawy regulacji gospodarki wodnej


Dla zachowania homeostazy wodno-elektrolitowej podstawowe znaczenie ma prawidłowa funkcja nerek oraz niezaburzona regulacja ich czynności. Poza usuwaniem z ustroju zbędnych czy wręcz szkodliwych produktów końcowych różnych szlaków metabolicznych nerki odpowiedzialne są za utrzymanie stałej objętości, prawidłowego składu i osmolalności płynów ustrojowych. W warunkach prawidłowych w kłębuszkach nerkowych powstaje 80–120 ml przesączu/1,73 m2 powierzchni ciała w ciągu minuty (tj. u osoby dorosłej około 150–180 l/dobę). Z tej ilości zaledwie około 1% stanowi mocz ostateczny, podczas gdy pozostała objętość podlega wchłanianiu zwrotnemu w cewkach nerkowych. Istotne jest przy tym, że różne odcinki cewek wykazują różną przepuszczalność dla wody i elektrolitów, a także podlegają odrębnym mechanizmom regulacyjnym. Większa część przesączu (w tym wody i sodu) ulega reabsorpcji w cewce bliższej, przy czym proces ten ma charakter izoosmotyczny, co oznacza, że osmolalność przesączu przepływającego przez cewkę bliższą nie zmienia się. Zagęszczanie moczu odbywa się przede wszystkim w obrębie pętli Henlego, której ramię wstępujące ma zdolność aktywnego transportu sodu i chloru do płynu śródmiąższowego, powodując zwiększenie osmolalności tego płynu.
W związku z tym część zstępująca pętli nefronu przechodzi przez hipertoniczne otoczenie, a dzięki różnicy osmolalności dochodzi do przesunięcia wody do płynu śródmiąższowego i w efekcie do zagęszczenia moczu. Istotne znaczenie ma też fakt, że ramię wstępujące tej pętli jest nieprzepuszczalne dla wody, w związku z czym nie dochodzi do ponownego rozcieńczenia moczu w tym odcinku nefronu.
Z kolei cewki dystalne ponownie wykazują przepuszczalność dla wody, podlegającą regulacji z udziałem ADH. Zachodzi w nich również reabsorpcja zwrotna Na+, a wydalanie H+ i K+, które regulowane są przez mineralokortykosteroidy (MKS). Zatem ostatecznie prawidłowa objętość i skład moczu, zapewniające równowagę wodno-elektrolitową ustroju, zależne są w znacznym stopniu od odpowiedniej regulacji procesów zachodzących w tym odcinku nefronu.
Całość tych procesów przedstawiono schematycznie na rycinie 1. Należy pamiętać, że reabsorpcja cewkowa dotyczy także szeregu innych substancji i zachodzi na drodze różnych mechanizmów (dyfuzja prosta i ułatwiona, aktywny transport), a gospodarka wodno-elektrolitowa jest ściśle powiązana z równowagą kwasowo-zasadową. Wszystkie stany patologiczne upośledzające czynność nerek, włączając w to choroby samych nerek, jak i zaburzenia ich ukrwienia czy nieprawidłową regulację hormonalną, znajdują często swoje odzwierciedlenie w zaburzeniach wytwarzania i zagęszczania moczu. Szczegółowe omówienie tych złożonych zagadnień wykracza poza ramy obecnego opracowania. Należy pamiętać, że sama nerka wykazuje również czynność wewnątrzwydzielniczą, przy czym wytwarzana w aparacie przykłębuszkowym renina bierze udział w regulacji wydzielania aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy.
W procesie transportu wody uczestniczą integralne białka błonowe – akwaporyny, tworzące kanały przepuszczające cząsteczki wody (i niektórych innych substancji). Formują one pory o średnicy 0,3 nm, tj. odpowiadającej dokładnie wielkości cząsteczki wody, otoczone domenami transbłonowymi, stanowiącymi „rusztowanie” kanału. Obecność kanałów akwaporynowych może zwiększać przepuszczalność błony komórkowej dla wody prawie 100-krotnie względem samego mechanizmu dyfuzji. Przemieszczanie się cząsteczek wody przez kanał akwaporynowy zależy od działania lokalnego pola elektrostatycznego, wytwarzanego przez atomy wbudowane w ściany kanału. Umożliwia ono przechodzenie przez kanał jedynie cząsteczek wody ze względu na ich strukturę dipola. Cząsteczki wody przemieszczając się wewnątrz kanału formują pojedynczy szereg. Co ciekawe, wchodząc do kanału są one przy tym zawsze zorientowane atomem tlenu „do przodu”, a podczas przemieszczania się wewnątrz kanału odwracają się. Akwaporyny zostały po raz pierwszy wyodrębnione przez P. Agre i opisane najpierw w błonach erytrocytów jako białko CHIP 28 (Channel Forming Integral Membrane Protein, o masie 28 kDa) , a następnie w przepuszczalnych dla wody odcinkach nefronów , za co badacz ten otrzymał w 2003 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii. Białka akwaporynowe zbudowane są z dwu powtarzających się segmentów, z których każdy składa się z trzech domen transbłonowych, połączonych specyficznymi domenami z krótkimi α-helisami, które wnikając w błonę po przeciwnych jej stronach częściowo zestawiają się ze sobą w centrum błony. U ssaków tworzą one zazwyczaj tetramery. Poza swoim udziałem w transporcie wody w cewkach nerkowych akwaporyny mają istotne znaczenie, m.in. w utrzymaniu ciśnienia i przezierności soczewki oka, produkcji cieczy wodnistej w oku, łez, płynu mózgowo-rdzeniowego, żółci, wydzielaniu śliny, uwodnieniu pęcherzyków płucnych i nawilżeniu dróg oddechowych, reabsorpcji wody ze światła jelita. Szczegółowy przegląd bieżącej wiedzy na temat akwaporyn przedstawili w 2006 r. Jasiewicz i Myśliwiec .


Największe znaczenie dla utrzymania homeostazy wodnej ma akwaporyna 2 (AQP2), której ekspresja w nerce podlega regulacji przez ADH za pośrednictwem receptora wazopresyny typu 2 (V2R). W warunkach braku stymulacji AQP2 zlokalizowana jest w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych, a pod wpływem ADH przemieszcza się do części szczytowej komórki, co powoduje wzrost przepuszczalności błony komórkowej dla wody. Efekt połączenia ADH z V2R zachodzi za pośrednictwem GTP i białka G, cyklazy adenylowej i syntezy cAMP oraz fosforylacji seryny (Ser-256), która jest niezbędna do przemieszczenia AQP2 i jej fuzji do błony komórkowej (proces ten możliwy jest, gdy nastąpi fosforylacja przynajmniej 3 z 4 monomerów) . Obok przedstawionego mechanizmu szybkiej odpowiedzi na ADH istnieje również odrębny mechanizm adaptacyjny, umożliwiający zmiany ogólnej puli AQP2, zachodzące przede wszystkim na drodze regulacji transkrypcji genu AQP2. Wobec powyższego zrozumiałe jest, że nie tylko zaburzenia dotyczące samych akwaporyn, ale także niedobór lub nadmiar ADH oraz defekty V2R i szlaku postreceptorowego mogą być przyczyną zaburzeń dotyczących zdolności zagęszczania i rozcieńczania moczu.
Wazopresyna syntetyzowana jest w jądrach nadwzrokowych podwzgórza, a magazynowana w komórkach tylnego płata przysadki, skąd uwalniana jest pod wpływem wzrostu osmolalności osocza lub zmniejszenia objętości krwi krążącej. Zwiększenie osmolalności osocza, związane głównie ze wzrostem natremii, pobudza osmoreceptory zlokalizowane w samym podwzgórzu, a także w lewym przedsionku serca. Z kolei hipowolemia i spadek ciśnienia tętniczego krwi są czynnikami stymulującymi baroreceptory w zatoce szyjnej i łuku aorty.
W regulacji wydzielania ADH uczestniczą także chemoreceptory zlokalizowane w dnie komory IV mózgu . W warunkach prawidłowych wzrost osmolalności osocza o 1 mOsm/kg H2O powyżej wartości granicznej 282–285 mOsm/kg H2O powoduje wzrost stężenia ADH o 0,4–0,8 pg/mL. Zwiększone działanie ADH, poprzez nasilenie wchłaniania zwrotnego wody w cewce dystalnej nefronu, przeciwdziała pogłębianiu się hipowolemii i hipotensji. Należy wspomnieć także o innych typach receptorów wazopresyny: za pośrednictwem receptora typu 1a (V1aR) wazopresyna stymuluje skurcz mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych, zwiększa agregację płytek krwi, bierze udział w stymulacji glikogenolizy, a także wpływa na procesy uczenia się, natomiast za pośrednictwem receptora typu 1b (V1bR) pobudza uwalnianie ACTH.
Przedstawione powyżej informacje są kluczem do zrozumienia patomechanizmów zaburzeń gospodarki wodnej oraz nowych kierunków w ich terapii.

Moczówka prosta ośrodkowa (ang. central diabetes insipidus – CDI)


Przyczyną moczówki prostej ośrodkowej jest brak lub niedobór ADH, prowadzący do upośledzenia zagęszczania moczu, skutkującego oddawaniem zwiększonej objętości moczu o niskim ciężarze właściwym i obniżonej osmolalności oraz wyrównawczą polidypsją. Wśród przyczyn tych zaburzeń wymienić należy zmiany organiczne w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej o różnej etiologii oraz procesy zapalne (najczęściej na tle autoimmunologicznym). Niekiedy podłoże choroby nie jest możliwe do ustalenia i rozpoznaje się wówczas moczówkę prostą idiopatyczną.
Wśród przyczyn organicznych CDI wymienić należy guzy podwzgórza, duże guzy przysadki (głównie makrogruczolaki), inne guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (u dzieci przede wszystkim czaszkogardlaki) oraz uszkodzenie jąder podwzgórza, bądź – częściej – tylnego płata lub lejka przysadki. Należy wspomnieć o możliwości wystąpienia CDI u chorych z wadami rozwojowymi okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, np. w niektórych przypadkach wrodzonego zespołu pustego siodła (ang. empty sella syndrome), zespołu przerwania lejka przysadki (ang. pituitary stalk interruption syndrome) czy dysplazji przegrodowo-wzrokowej (ang. septo-optic dysplasia); objawy moczówki towarzyszą wówczas najczęściej wielohormonalnej niedoczynności przedniego płata przysadki. Opisy przypadków CDI u pacjentów z zespołem pustego siodła nie są liczne i dotyczą głównie chorych dorosłych. U dzieci przypadki takie opisali m.in. Hung i Fitz w 1992 r. oraz Jones i wsp. w 2005 r. . Natomiast Jaruratanasirikul i wsp. w grupie 29 dzieci z CDI znaleźli zaledwie jeden przypadek z zespołem pustego siodła, zaś Cacciari i wsp. w analizowanej przez siebie grupie 339 dzieci i młodzieży ze zmianami w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, uwidocznionymi w badaniu rezonansu magnetycznego (RM), nie stwierdzili ani jednego przypadku zespołu pustego siodła skojarzonego z CDI. Większe znaczenie w etiopatogenezie CDI wydają się mieć zmiany w obrębie lejka przysadki – jego ścieńczenie bądź nieuwidocznienie w badaniu RM, jak również zaburzenia dotyczące tylnego płata przysadki, takie jak ektopia czy brak charakterystycznego hiperintensywnego sygnału. Szereg takich przypadków zebrali w swych opracowaniach m.in. Maghnie i wsp. oraz Alonso i wsp. . Z kolei Czernichow
i wsp. obserwowali u pacjentów z CDI nie tylko ścieńczenie, ale także pogrubienie lejka przysadki. Przypadek dziewczynki z CDI, u której w badaniu RM stwierdzono brak hiperintensywnego sygnału z tylnego płata przysadki przy prawidłowym obrazie pozostałych struktur okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, w tym lejka przysadki, opisali w 2007 r. Di Dio i wsp. . W obserwacji autorów opracowania pozostawała pacjentka z somatotropinową niedoczynnością przysadki (izolowaną) oraz CDI, u której w badaniu RM uwidoczniono pogrubienie lejka przysadki z obecnością hiperintensywnego sygnału w tej okolicy, przy braku typowego sygnału w lokalizacji tylnego płata przysadki
(ektopia tylnego płata przysadki z przemieszczeniem w obręb lejka?). W interpretacji wyników badania RM należy brać pod uwagę zmienność obrazu w okresie obserwacji, tj. możliwość zarówno progresji zmian widocznych w tym badaniu, jak i ich ustępowania [11, 12].
Spośród innych przyczyn CDI u dzieci wymienić należy histiocytozę z komórek Langerhansa. Objawy moczówki pojawiają się najczęściej u małych dzieci, w wieku około 4 lat , ale także u młodych dorosłych , przy czym stwierdzane są one – według różnych opracowań – w 23% do 50% przypadków histiocytozy. Objawom NDI towarzyszy także często niedoczynność przedniego płata przysadki [15, 16]. W naszej obserwacji pozostaje 9-letni pacjent z CDI w przebiegu histiocytozy (choroba rozpoznana w 2 roku życia, obecnie w pełnej remisji),
u którego stwierdza się dodatkowo obniżone wydzielanie hormonu wzrostu i obniżone stężenie IGF-I w surowicy (przy czym wysokość ciała chłopca mieści się obecnie powyżej 3 centyla).
Objawy CDI, nierzadko w skojarzeniu z przedwczesnym pokwitaniem, obserwowane są także u dzieci w przebiegu zarodczaka (germinoma).
W części przypadków guzy te mogą również powodować niedoczynność przysadki (u dzieci i młodzieży obserwuje się wówczas m.in. opóźnienie, a nie przyspieszenie dojrzewania). W badaniu RM najbardziej charakterystyczna jest dwuogniskowa lokalizacja guza – w obrębie podwzgórza i szyszynki. W naszym ośrodku diagnozowany był pacjent w wieku 9 lat, u którego objawy moczówki pojawiły się nagle, około 3 tygodnie przed hospitalizacją. W badaniu RM uwidoczniono u niego obecność jednej zmiany w obrębie podwzgórza obejmującej
górną 1/3 lejka przysadki i drugiej w obrębie szyszynki, co wskazywało na rozpoznanie zarodczaka. Dodatkową trudność diagnostyczną stanowiło niewykrycie u tego pacjenta markerów germinoma (AFP, β-hCG) w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym. Czynność przedniego płata przysadki była w momencie ustalenia rozpoznania prawidłowa, z wyjątkiem niewielkiej hiperprolaktynemii, z zatarciem rytmu dobowego wydzielania tego hormonu. Chłopiec został przekazany do ośrodka onkologicznego w celu radioterapii (leczenie z wyboru w przypadku germinoma).
Kolejną grupę przyczyn CDI, na którą zwraca się w ostatnich latach szczególną uwagę, stanowią procesy zapalne w obrębie podwzgórza bądź przysadki. Opisy przypadków CDI u dzieci z limfocytarnym zapaleniem przysadki (ang. lymphocytic hypophysitis) przedstawili m.in. – Cemeroglu i wsp. (14-letnia dziewczynka), Gellner i wsp. (dwa przypadki chłopców w wieku 11 miesięcy i 12 lat). Ku przestrodze należy wspomnieć o przypadkach „maskowania” germinoma przez limfocytarne zapalenie przysadki, przebiegające z CDI [19–22]. Autorzy tych opracowań wskazują, że proces zapalny może w tych przypadkach być reakcją na rozwój guza – nawet przez wiele lat klinicznie „niemego” – jako że obserwowane objawy można wiązać z już zdiagnozowanym procesem zapalnym.
Najbardziej charakterystyczne objawy moczówki to poliuria i polidypsja. Mocz jest wodojasny, o niskim ciężarze właściwym i osmolalności. U osób otrzymujących dowolne ilości płynów i mających niezaburzone pragnienie wydalanie zwiększonych ilości moczu kompensowane jest wzmożonym pragnieniem. U najmłodszych dzieci, a także u chorych nieprzytomnych otrzymujących „standardowe” ilości płynów czy też u osób z uszkodzeniem ośrodka pragnienia, choroba ta może jednak prowadzić do znacznego odwodnienia.
Rozpoznanie CDI opiera się na wykazaniu braku lub upośledzenia zdolności zagęszczania moczu w warunkach ograniczenia podaży płynów (test zagęszczania moczu) oraz dobrej reakcji na podanie desmopresyny. W odniesieniu do najmłodszych pacjentów należy zwrócić uwagę na konieczność ścisłego prowadzenia bilansu płynów i kontroli masy ciała podczas tego testu, gdyż bezwzględny ubytek masy ciała, nakazujący przerwanie badania, może być niewielki (zmniejszenie masy ciała o 3% to u dziecka ważącego 10 kg zaledwie 300 g). W niektórych przypadkach, u pacjentów, u których osmolalność surowicy w warunkach podstawowych przekracza 300 mOsm/kg H2O, a równocześnie utrzymuje się niski ciężar właściwy moczu (poniżej 1005) i jego skrajnie niska osmolalność, dla potwierdzenia rozpoznania CDI wystarczające może być wykazanie zagęszczenia moczu w odpowiedzi na podanie analogu wazopresyny. W świetle omówionych możliwych przyczyn CDI oczywiste jest, że badanie RM okolicy podwzgórzowo-przysadkowej nabiera podstawowego znaczenia w procesie diagnostycznym.
W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić znacznie rzadziej występującą moczówkę nerkopochodną, polidypsję psychogenną (o rozpoznaniu decyduje wynik testu zagęszczania moczu) oraz cukrzycę (w tym przypadku jedyną wspólną cechą z CDI jest wzmożone pragnienie, natomiast ciężar właściwy i osmolalność moczu nie są obniżone, a wręcz wysokie).
Lekiem z wyboru w terapii CDI u dzieci – podobnie jak u osób dorosłych – jest desmopresyna (1-deamino-8-argininowazopresyna) – selektywny agonista V2R. Lek ten w porównaniu z ADH endogennym charakteryzuje przewaga działania na V2R i dłuższy okres półtrwania. Preparaty dostępne są w postaci doustnej, donosowej oraz do stosowania pozajelitowego. Dawkowanie ustala się indywidualnie. Należy mieć na uwadze ryzyko wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, a także rozwoju niewydolności krążenia wskutek zatrzymania wody w organizmie przy przedawkowania leku, zwłaszcza jeżeli jednocześnie z zastosowaniem terapii nie ograniczy się podaży płynów. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku noworodków, niemowląt i małych dzieci, a także ścisłe monitorowanie bilansu płynów, osmolalności i stężenia sodu w surowicy, zwłaszcza u chorych nieprzytomnych, odżywianych drogą pozajelitową, jak również u osób z zaburzeniami pragnienia. Warto wspomnieć, że desmopresyna – poza swoim wpływem na gospodarkę wodną – wykazuje także działanie na układ krzepnięcia: zwiększa stężenie czynnika VIII i czynnika von Willebranda we krwi (wpływa na ich uwalnianie ze śródbłonka naczyń), zwiększa aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu w osoczu, a także nasila procesy fibrynolizy. Może więc być stosowana również
u chorych z hemofilią typu A i z chorobą von Willebranda. Stosując desmopresynę u pacjentów z tymi jednostkami chorobowymi należy pamiętać o ryzyku tachyfilaksji na skutek wyczerpania rezerw tkankowych odpowiedniego czynnika. Spośród szeregu interakcji z innymi lekami praktyczne znaczenie u dzieci może mieć nasilanie i wydłużanie działania desmopresyny w przypadku równoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Także fludrokortyzon może nasilać działanie leku. W naszej praktyce obserwowaliśmy ciężką hiponatremię oraz objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego po zastosowaniu wysokich dawek paracetamolu (bez porozumienia z lekarzem) u dziewczynki z CDI i z opóźnieniem rozwoju umysłowego. Zaburzenia te ustąpiły po krótkotrwałym przerwaniu terapii i ograniczeniu podaży płynów.
Ze względu na szeroki zakres możliwych przyczyn CDI nie ulega wątpliwości, że istotne znaczenie w terapii przynajmniej części chorych ma
również wdrożenie odpowiedniego leczenia przyczynowego, co w wielu przypadkach wykracza poza kompetencje endokrynologa, a prowadzenie tych pacjentów wymaga ścisłej współpracy wielospecjalistycznej.

Hipernatremia neurogenna


Zaburzenie to związane jest najprawdopodobniej z uszkodzeniem osmoreceptorów podwzgórzowych regulujących wydzielanie ADH u chorych z wadami rozwojowymi bądź urazami ośrodkowego układu nerwowego. Cechuje się przewlekłą hipernatremią, której nie towarzyszy uczucie wzmożonego pragnienia, W odróżnieniu od chorych z moczówką prostą u pacjentów tych nie obserwuje się poliurii i polidypsji, a wręcz brak odczuwania pragnienia (adypsję), nie stwierdza się również objawów klinicznych odwodnienia. Odmienne jest także postępowanie, polegające przede wszystkim na odpowiednim nawodnieniu pacjenta. Hipernatremia neurogenna jest zjawiskiem rzadkim, a opisy przypadków dotyczą przede wszystkim dzieci z holoprosencefalią – wrodzoną wadą rozwojową przodomózgowia. W piśmiennictwie polskim pracę kazuistyczną poświęconą tym zagadnieniom przedstawili w 2007 r. Ziora i wsp. . Hipernatremia może wystąpić także u pacjentów po ostrych urazach ośrodkowego układu nerwowego, nawet przy jedynie częściowym upośledzeniu wydzielania ADH, zwłaszcza przy braku kontroli bilansu płynów, gdyż chorzy ci często mają jednocześnie uszkodzoną zdolność odczuwania pragnienia albo też są nieprzytomni.

Moczówka prosta nerkopochodna (ang. nephrogenic diabetes insipidus, NDI)


Nerkopochodna (nefrogenna) moczówka prosta spowodowana jest brakiem lub istotnym upośledzeniem reaktywności nerki na ADH, wytwarzany i obecny w krążeniu w prawidłowej lub nawet zwiększonej ilości. Może występować jako choroba wrodzona bądź nabyta.
Wrodzona NDI jest chorobą rzadką – częstość jej występowania określana jest na około 1:500000. Około 90% przypadków wrodzonej NDI związane jest z defektem genu V2R zlokalizowanego na chromosomie Xq28, dziedziczonym recesywnie. Zgodnie z tym mechanizmem dziedziczenia choroba ujawnia się u płci męskiej, podczas gdy kobiety są nosicielkami zmutowanego genu. Opisano jednak także u kobiet przypadki dyskretnych zaburzeń zdolności zagęszczania moczu, a nawet pełnoobjawową postać choroby, związaną najprawdopodobniej z nieprawidłową inaktywacją niezmutowanego genu na drugim chromosomie X . Dotychczas zidentyfikowano ponad 180 różnych mutacji V2R, odpowiedzialnych za wystąpienie NDI o dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X. Powodują one najczęściej „uwięzienie” białka receptorowego wewnątrz komórki, uniemożliwiając jego wbudowanie się do błony komórkowej; rzadziej defekt polega na niezdolności prawidłowo zlokalizowanego receptora do przyłączenia cząsteczki ADH bądź wiąże się z zaburzeniami przekazywania sygnału do wnętrza komórki za pośrednictwem cAMP .
W pozostałych 10% przypadków przyczyną choroby są defekty genu AQP2, zlokalizowanego na chromosomie 12q13 . Dotychczas zidentyfikowano około 20 różnych mutacji tego genu, które dziedziczone są autosomalnie recesywnie, rzadziej dominująco . W wyniku tych mutacji dochodzi do powstania cząsteczki białka, która albo nie podlega prawidłowemu wbudowaniu do błony komórkowej, albo też nie posiada zdolności formowania tetramerów. Cząsteczka AQP2 albo pozostaje wewnątrz siateczki endoplazmatycznej, gdzie jest rozkładana przez proteazę (w przypadku mutacji dziedziczonych recesywnie), albo też ulega przemieszczeniu do innych części komórki, najczęściej w obrębie aparatu Golgiego (w przypadku mutacji dziedziczonych dominująco) [27, 28]. Co ciekawe, nie stwierdza się przy tym zależności pomiędzy rodzajem defektu genetycznego a manifestacją kliniczną choroby, z wyjątkiem mutacji G185C, którą charakteryzuje mniejsze nasilenie zmian .
Przyczyną nabytych postaci NDI mogą być choroby nerek zaburzające czynność cewek zbiorczych lub rdzenia nerki (odmiedniczkowe zapalenie nerek, torbielowatość nerek), zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hiperkalcemia), hipoproteinemia, stosowanie niektórych leków (m.in. związki litu, fluorki, cyklosporyna, demeklocyklina). Moczówka nerkopochodna może wystąpić u chorych z niedokrwistością sierpowatokomórkową i z zespołem Sjögrena.
Najbardziej charakterystyczne objawy kliniczne to – podobnie jak w przypadku CDI – poliuria i polidypsja. W badaniach dodatkowych stwierdza się znaczne zwiększenie osmolalności osocza i hipernatremię (najczęściej nawet około 160 mmol/l), przy skrajnie niskim ciężarze właściwym i osmolalności moczu. W warunkach pozbawienia podaży płynów (test zagęszczania moczu) nie dochodzi do zwiększenia ciężaru właściwego i osmolalności moczu. Brak jest odpowiedzi na zastosowanie analogów wazopresyny. Poważnym, ale na szczęście rzadkim powikłaniem NDI jest pojawienie się zwapnień w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), z opóźnienieniem rozwoju psychoruchowego. Przyczyną tych zaburzeń może być hiperosmolalność osocza i hipernatremia, prowadzące do uszkodzenia śródbłonków drobnych
naczyń krwionośnych, ale jest to z pewnością jedyny mechanizm, gdyż zwapnień takich nie obserwowano w zasadzie u pacjentów z CDI, przy podobnych osmolalnościach i stężeniach sodu w surowicy – jakkolwiek jeden taki przypadek przedstawili w 2008 r. Al-Kandari i wsp. .
W większości opisanych przypadków wrodzonej NDI we wczesnym okresie niemowlęcym obserwowano wymioty i brak przyrostu masy ciała, stany gorączkowe, zaparcia stolca oraz opóźnienie rozwoju psychoruchowego, natomiast – w jednym z opracowań – zauważona przez rodziców polidypsja była przyczyną zgłoszenia się z dzieckiem do lekarza jedynie w 4 z 29 przypadków. Co więcej, w rodzinach tych pacjentów zdarzały się zgony niemowląt, u których na podstawie objawów związanych z nierozpoznaną NDI rozpoznawano zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, czy też podejrzewano obecność guza mózgu . Opis przypadków dwu braci z późno rozpoznaną NDI, powikłaną obecnością zwapnień w OUN, pozostających pod opieką naszej Kliniki, zamieszczony został w Endokrynologii Pediatrycznej w 2009 r. . Wczesne rozpoznanie NDI (w pierwszych miesiącach życia) ma istotne znaczenie ze względu na ryzyko powikłań neurologicznych (w tym zwapnień w OUN), a nawet zgonu dziecka.
Jednym z badań proponowanych w diagnostyce moczówki prostej jest test zagęszczania, polegający na dożylnym podaniu hiperosmotycznego roztworu chlorku sodowego. Należy pamiętać, że testu tego nie wolno wykonywać u pacjentów z podejrzeniem NDI ze względu na ryzyko ciężkiej i trudnej do opanowania hipernatremii.
W różnicowaniu należy uwzględnić moczówkę prostą ośrodkową i polidypsję psychogenną, które można wykluczyć na podstawie wyniku próby odwodnieniowej i testu z desmopresyną. U pacjentów ze zwapnieniami w OUN trzeba przeprowadzić diagnostykę w kierunku wrodzonych zakażeń (cytomegalia wrodzona, toksoplazmoza wrodzona), w których przebiegu również dochodzi do rozwoju takich zwapnień i opóźnienia rozwoju psychoruchowego.
Leczenie NDI ma na celu zapobieganie odwodnieniu i hipernatremii, przy czym obok farmakoterapii istotne jest ograniczenie podaży sodu w diecie. Pierwszym lekiem wprowadzonym do terapii NDI pod koniec lat 50. XX wieku był hydrochlorotiazyd [32, 33]. Wykorzystano paradoksalne działanie antydiuretyczne tiazydów w tej grupie chorych, nasilające się w warunkach ograniczenia podaży sodu [34, 35]. Dopiero prawie 40 lat później Earley i Orloff wykazali, że mechanizm tego działania związany jest ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej, co z kolei prowadzi do zwiększenia reabsorpcji wody (ale i sodu) w cewce bliższej, a w konsekwencji – zmniejszenia ilości przesączu docierającego do dystalnej części nefronu . W indukowanej litem NDI efekt działania tiazydów może być związany ze zwiększeniem ekspresji AQP2, ko-transportera sodowo-chlorkowego i nabłonkowych kanałów sodowych .
Ze względu na tendencję do hipokaliemii u chorych leczonych hydrochlorotiazydem zaproponowano dołączenie do terapii amiloridu. Najczęściej stosuje się hydrochlorotiazyd w dawce dobowej 3 mg/kg, a amilorid w dawce dobowej 0,3 mg/kg, w trzech dawkach podzielonych. Prawidłowo prowadzone leczenie pozwala na wyrównanie hipernatremii i zapobiega rozwojowi powikłań, jednak na ogół redukcja ilości wydalanego moczu jest tylko częściowa . Skuteczne okazało się również stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn. Leczenie skojarzone hydrochlorotiazydem i indometacyną było bardziej skuteczne niż indometacyna w monoterapii, prowadząc do zmniejszenia diurezy o 50–70% . Ograniczeniem stosowania indometacyny jest ryzyko działań niepożądanych (m.in. choroby wrzodowej, krwawień z przewodu pokarmowego, uszkodzenia nerek, zaburzeń hematopoezy) .
Wobec braku w pełni skutecznego leczenia trwają badania nad nowymi możliwościami terapii NDI. Kierunki tych prac to przywrócenie funkcji zmutowanego V2R (działanie takie wykazują np. aminoglikozydy, które jednak nie mogą być podawane w sposób przewlekły z uwagi na ich toksyczność) , przywrócenie funkcji nieprawidłowo zlokalizowanego V2R poprzez jego wbudowanie do błony komórkowej lub odzyskanie jego prawidłowej konformacji dzięki działaniu specjalnych chemicznych lub farmakologicznych związków „opiekuńczych” (ang. chaperones) [41, 42], aktywacja V2R w jego nieprawidłowej wewnątrzkomórkowej lokalizacji poprzez zastosowanie niepeptydowych agonistów tego receptora , terapia genowa z wykorzystaniem wirusa jako wektora przenoszącego gen AQP2 .

Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH)


Istotą zaburzeń stwierdzanych w zespole nieadekwatnego wydzielania wazopresyny jest nieadekwatne (nadmierne) wydzielanie ADH w stosunku do osmolalności osocza. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia ilości wydalanego moczu i jego nadmiernego zagęszczenia, co z kolei prowadzi do hiponatremii z rozcieńczenia i hipoosmolalności osocza wskutek zatrzymania wody.
U dorosłych SIADH uważany jest za najczęstszą przyczynę hiponatremii u pacjentów hospitalizowanych. Jego przyczyną mogą być choroby nowotworowe, stany zapalne układu oddechowego, zmiany w obrębie OUN, a także stosowanie niektórych leków . Rozpoznanie SIADH wymaga wykluczenia niewydolności serca, wątroby i nerek, a także niedoczynności tarczycy i kory nadnerczy .
U dzieci należy brać pod uwagę przede wszystkim istnienie patologii w obrębie OUN, szczególnie nowotworów i wad rozwojowych . U chorych z guzami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej po zabiegach neurochirurgicznych przeprowadzanych drogą przezklinową możliwe jest wystąpienie nie tylko przejściowej moczówki prostej, ale także – również przejściowych – objawów SIADH . Jako doniesienie kazuistyczne przedstawiono opis trzech przypadków dzieci z craniopharyngioma, u których pierwszą manifestacją guza była hiponatremia w przebiegu SIADH . Objawy SIADH obserwuje się także u dzieci z chorobami nowotworowymi, zwłaszcza poddawanych chemioterapii, czy też po przeszczepieniu szpiku .
W przypadku wszystkich pacjentów z hiponatremią w przebiegu procesów patologicznych w OUN konieczne jest różnicowanie SIADH z zespołem mózgowej utraty soli [51,52]. Zagadnienie to zostanie omówione w dalszej części opracowania.
U pacjentów, u których proces chorobowy obejmuje okolicę podwzgórzowo-przysadkową, hiponatremia może być ponadto spowodowana niedoborem ACTH, prowadzącym do wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, przy czym klinicznie obie te sytuacje mogą się różnić jedynie brakiem wzrostu natremii w warunkach ograniczenia podaży płynów w przypadku deficytu ACTH (w tej ostatniej sytuacji konieczne jest zastosowanie w terapii glikokortykosteroidów) .
W piśmiennictwie znaleźć można opisy przypadków SIADH u niemowląt z ciężką postacią astmy oskrzelowej oraz w przebiegu ciężkich zakażeń RSV wymagających hospitalizacji w OIT [55, 56]. Zwiększona sekrecja ADH w odpowiedzi na stymulację nieosmotyczną (wymioty, odwodnienie, hipoglikemia) u dzieci z ostrymi stanami zapalnymi żołądka i jelit może być przyczyną hiponatremii w warunkach nieoptymalnego prowadzenia terapii płynowej . Wykazano, że korzystne jest stosowanie w tych przypadkach izotonicznych, a nie hipotonicznych roztworów NaCl .
W różnicowaniu przyczyn „ostrej” hiponatremii, zwłaszcza u nastolatków, trzeba uwzględnić możliwość indukowania nieadekwatnej sekrecji ADH przez 3,4-metylenodioksymetamfetaminę („Extasy”) [58, 59].
W patogenezie SIADH kluczowe znaczenie ma oczywiście nadmierna sekrecja wazopresyny, prowadząca do hiponatremii „z rozcieńczenia”. Dochodzi do zwiększenia objętości zarówno przestrzeni zewnątrzkomórkowej, jak i wewnątrzkomórkowej, ale nie stwierdza się obrzęków ani wodobrzusza. Odpowiedzią na zatrzymanie wody jest zwiększenie sekrecji peptydów natriuretycznych – ANP i BNP, których działanie jeszcze zwiększa utratę sodu i pogłębia hiponatremię .
Kryteria rozpoznania SIADH obejmują: hiponatremię – stężenie sodu w surowicy poniżej 130 mmol/l lub poniżej 135 mmol/l , obniżoną osmolalność surowicy – poniżej 280 mOsm/kg H2O lub poniżej 275 mOsm/kg H2O , nieadkewatne zagęszczenie moczu (osmolalność powyżej 100 mOsm/kg H2O) oraz wydalanie sodu z moczem powyżej 40 mmol/l (przy normalnym spożyciu sodu) lub powyżej 40 mmol/dobę , a także izowolemię (hipo- lub hiperwolemia wyklucza rozpoznanie SIADH) i prawidłową czynność nadnerczy i tarczycy oraz wykluczenie niewydolności serca, nerek i/lub wątroby.
W terapii chorych z SIADH zasadnicze znaczenie ma ograniczenie podaży płynów. Zalecane jest równocześnie zwiększenie podaży sodu. Przy wyrównywaniu hiponatremii przewlekłej (trwającej ponad 48 godzin) lub o nieznanym czasie trwania należy pamiętać o zachodzących w tym czasie przesunięciach substancji osmotycznie czynnych pomiędzy wnętrzem komórki a płynem zewnątrzkomórkowym i wynikającej z tego konieczności powolnego wyrównywania zaburzeń elektrolitowych. Nagły wzrost osmolalności płynu zewnątrzkomórkowego (będący skutkiem zwiększenia osmolalności osocza) może prowadzić do odwodnienia komórek w mechanizmie wyrównywania osmolalności pomiędzy przestrzeniami płynowymi. Ma to szczególnie znaczenie w odniesieniu do komórek nerwowych, gdyż może prowadzić do wystąpienia zespołu osmotycznej demielinizacji mózgowej.
Poza przetaczaniem roztworów NaCl istotne znaczenie ma uzupełnianie wewnątrzkomórkowych niedoborów potasu (w warunkach hiponatremii jony potasowe uległy przesunięciu do przestrzeni zewnątrzkomórkowej) . Po wyrównaniu hiponatremii możliwe jest dołączenie do terapii furosemidu, którego mechanizm działania moczopędnego polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego chlorków,
a wtórnie także sodu i innych jonów (m.in. potasu, magnezu i wapnia) oraz wody w ramieniu wstępującym pętli Henlego, co w efekcie prowadzi do zwiększenia diurezy i natriurezy (dlatego też leku tego nie należy stosować u pacjentów z niewyrównaną hiponatremią). U dzieci wystarczające może być wcześnie wdrożone ograniczenie podaży płynów.
Ostatnio w naszym ośrodku obserwowaliśmy przejściowe objawy SIADH u 7-letniego chłopca po niedoszczętnym wycięciu czaszkogardlaka, u którego po zabiegu całkowicie zachowana była funkcja przedniego płata przysadki i nie doszło do ubytków w polu widzenia. Bezpośrednio po zabiegu otrzymywał standardowe ilości płynów, w tym wlewy izotonicznego NaCl. U pacjenta tego równolegle z zastosowaniem ograniczenia podaży płynów do około 500 ml/dobę konieczne było krótkotrwałe podawanie deksametazonu z uwagi na wzmożone ciśnienie śródczaszkowe. Przez kilka kolejnych tygodni pacjent wymagał jedynie restrykcji płynowych, gdyż w warunkach dowolnej podaży płynów ponownie obserwowano hiponatremię i obniżenie osmolalności osocza, którym towarzyszył przyrost masy ciała. Zaburzenia te ustąpiły całkowicie w okresie dalszej obserwacji ambulatoryjnej.
Postępem w terapii chorych z SIADH jest niewątpliwie stosowanie waptanów – antagonistów V2R o wysokim powinowactwie do tego receptora, które uniemożliwiają przyłączanie do niego ADH. W sierpniu 2009 r. Komisja Europejska dopuściła do obrotu na terenie Unii Europejskiej wysoce selektywnego antagonistę V2R – tolvaptan.
Z dostępnych informacji o leku wynika, że badania nad tym preparatem prowadzone były tylko u osób dorosłych. Autorom opracowania nie udało się również znaleźć doniesień na temat stosowania waptanów u dzieci.

Zespół utraty soli pochodzenia mózgowego (ang. cerebral salt wasting syndrome, CSW)


Zespół utraty soli pochodzenia mózgowego obserwowany jest u chorych, u których doszło do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, najczęściej wskutek krwotoku wewnątrzczaszkowego, ale także w wyniku procesów nowotworowych i po zabiegach neurochirurgicznych . Zaburzenie to jest najprawdopodobniej następstwem utraty Na+ w wyniku działania peptydów natriuretycznych, z następczym odwodnieniem prowadzącym do zwiększenia sekrecji ADH (o ile uszkodzenie nie dotyczy struktur odpowiedzialnych za wytwarzanie, transport i wydzielanie ADH, co dodatkowo komplikuje obraz kliniczny u tych chorych). U chorych stwierdza się odwodnienie, hiponatremię, zwiększoną diurezę i natriurezę oraz podwyższone stężenia w surowicy ANP (pierwotne zaburzenie) oraz ADH i aldosteronu (wtórne do hipowolemii i hiponatremii). Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu współistnienia niskiej osmolalności osocza i nieadekwatnie wysokiej osmolalności moczu (tj. stosunku osmolalności moczu do osmolalności surowicy powyżej 1), hiponatremii, utraty sodu z moczem powyżej 20 mmol/l, przy prawidłowej wartości hematokrytu i prawidłowym stężeniu mocznika w surowicy . Aktywność reninowa osocza jest zwykle – ale nie zawsze – podwyższona lub bliska granicy zakresu wartości referencyjnych. W diagnostyce kluczowe znaczenie ma różnicowanie pomiędzy CSW a SIADH, zwłaszcza że kliniczna i biochemiczna manifestacja obu tych zespołów może być wręcz jednakowa. Istnieją pewne wskaźniki biochemiczne pozwalające na ustalenie rozpoznania, ale żaden z nich nie jest patognomoniczny (p. tabela I). W niektórych przypadkach pomocne może być monitorowanie ośrodkowego ciśnienia żylnego, gdyż jedynym wskaźnikiem pozwalającym na różnicowanie obu zespołów może być objętość płynu zewnątrzkomórkowego – obniżona w przypadku CSW, a zwiększona u chorych z SIADH .
Według danych z piśmiennictwa CSW uważany jest za najczęstszą przyczynę hiponatremii u chorych po zabiegach neurochirurgicznych, jakkolwiek może współistnieć z CDI i wtedy poliuria wtórna do zwiększonej natriurezy może być mylnie interpretowana jako źle kontrolowana CDI, a wówczas dalsze zwiększenie dawki desmopresyny prowadzi do nasilenia hiponatremii [62, 63]. W przypadku przedawkowania desmopresyny u pacjenta z CDI odstawienie leku prowadzi do wzrostu stężenia Na+ w surowicy, podczas gdy obecność hiponatremii zwiększonej natriurezy u chorego z poliurią wskazuje na współistnienie CSW i CDI. Należy ponadto wykluczyć inne przyczyny hipowolemii hipoosmotycznej, jak: pozanerkowa utrata wody i sodu, tubulopatie, niedobór mineralokortykoidów, niewydolność krążenia, niewydolność wątroby, stosowanie leków moczopędnych .


Podstawowe znaczenie w terapii pacjentów z CSW ma uzupełnienie objętości wewnątrznaczyniowej, przy czym konieczne jest wyrównanie niedoboru zarówno sodu, jak i płynu pozakomórkowego . Należy przy tym unikać zbyt szybkiego wyrównywania stężenia sodu (zasada ta obowiązuje w każdym przypadku hiponatremii, niezależnie od jej przyczyny). W części przypadków skuteczne okazało się stosowanie wysokich dawek fludrokortyzonu . Skuteczność takiego postępowania udokumentowano u dzieci z CSW po wycięciu guza wewnątrzczaszkowego oraz w przebiegu gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych . Nie wymaga szerszego uzasadniania, że stosowanie tej metody leczenia wiąże się z koniecznością ścisłego monitorowania stężenia potasu w surowicy. Opisy przypadków CSW u dzieci są niezbyt liczne i na ogół odnoszą się do pacjentów z ostrymi bądź przewlekłymi chorobami dotyczącymi ośrodkowego układu nerwowego. Jako ciekawostkę warto przytoczyć opis przypadku CSW u dziecka z krwiakiem w obrębie klatki piersiowej i szyi, po urazie głowy i klatki piersiowej .

Nerkopochodny zespół nieadekwatnej antydiurezy (ang. nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis, NSIAD)


W 2005 r. Feldman i wsp. opisali dwa przypadki niemowląt (chłopców) z objawami odpowiadającymi rozpoznaniu SIADH, u których jednak w wielokrotnych oznaczeniach stwierdzano niewykrywalne stężenia ADH. U pacjentów tych wykryto mutacje genu V2R (zlokalizowanego na chromosomie X) w pozycji R137C i R137L (podczas gdy mutacja R137H stwierdzana jest u pacjentów z NDI). Mutacje te powodują konstytutywną aktywację V2R, a w konsekwencji – zmniejszoną diurezę i hiponatremię. W 2008 r. Soule i wsp. przedstawili przypadek 20-letniego, poza tym zdrowego mężczyzny, u którego wystąpił epizod ciężkiej, objawowej hiponatremii. Również u niego stwierdzono mutację punktową genu V2R (R137C). W rodzinie tego pacjenta ujawniono kilka przypadków osób dorosłych z okresową lub indukowaną podażą wody hiponatremią. Autorzy tej pracy postulują przeprowadzanie screeningu w kierunku mutacji V2R u pacjentów z „idiopatycznym” SIADH. Natomiast w 2009 r. Gupta i wsp. opisali rodzinne występowanie NSIAD u matki i syna (mutacja R137C), z oznaczalnymi stężeniami ADH w warunkach hiponatremii. Kobiety – nosicielki mutacji aktywującej V2R – są narażone na hiponatremię w warunkach „normalnej” podaży płynów i z tego względu powinny ograniczać ich przyjmowanie. Najważniejszym wnioskiem z tej pracy wydaje się stwierdzenie, że oznaczalne stężenie ADH u pacjenta z hiponatremią nie wyklucza NSIAD. Kolejną rodzinę, w której objawy choroby obserwowano u dwu chłopców, ich matki i jej dwu sióstr, przedstawili w 2010 r. Ranchin i wsp. . W 2006 r. przedstawiono opis przypadków NSIAD u niemowląt , a w 2008 r. – u noworodka .
W opracowaniu poświęconym zagadnieniu NSIAD, które ukazało się w 2010 r., Rochdi i wsp. podsumowali dotychczasowy stan wiedzy na temat mutacji genu V2R. Mutacje polegające na substytucji argininy w pozycji 137 przez histydynę (R137H) są przyczyną NDI, natomiast substytucja argininy przez cysteinę lub leucynę w tej samej pozycji (R137C/L) odpowiada za wystąpienie NSIAD.
W terapii NSIAD zasadnicze znaczenie ma restrykcja płynów. Postępowanie to nie jest jednak optymalne w przypadku niemowląt, gdyż może prowadzić do niedoborów energetycznych. Ze względu na konstytutywną aktywację V2R nieskuteczne byłoby stosowanie antagonistów ADH (np. waptanów). Według obecnego stanu wiedzy w leczeniu NSIAD mogłyby natomiast – paradoksalnie – znaleźć zastosowanie analogi wazopresyny . Mechanizm ich działania wykorzystuje zjawisko zmniejszenia gęstości V2R w cewkach zbiorczych w warunkach nadmiaru wazopresyny, które obserwowane jest jako reakcja adaptacyjna u pacjentów z SIADH . Promocja internalizacji zmutowanego V2R przez wazopresynę i jej analogi prowadzi do zmniejszenia syntezy cAMP, który z kolei – jak wspomniano wcześniej – pośredniczy w pobudzaniu wbudowywania AQP2 do błony komórkowej.
Efektem zmniejszenia liczby kanałów akwaporynowych jest ograniczenie zdolności do resorpcji wody w cewce nerkowej, a przez to ograniczenie zagęszczania i zwiększenie objętości wydalanego moczu . Skuteczne w przypadku NSIAD, zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci, okazało się także doustne stosowanie preparatów mocznika [75,76]. Terapia ta wprowadzona była pierwotnie jako jedna z metod postępowania u pacjentów z SIADH, a mechanizm działania mocznika polega na pobudzaniu diurezy osmotycznej . Potencjalnie korzystne wydaje się także zastosowanie furosemidu, którego mechanizm działania polega na obniżeniu osmolalności w warstwie rdzennej nerki oraz wpływie na ekspresję AQP2 i jej rozmieszczenie w błonie szczytowej komórek cewek zbiorczych, jednak dotychczas nie były prowadzone badania nad możliwością jego zastosowania u chorych z NSIAD. Przy zastosowaniu tej terapii należałoby mieć na uwadze ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza utraty soli, hipokaliemii i hiperkalciurii .


Podsumowanie


Przedstawiony przegląd zaburzeń związanych z nieprawidłowym wydzielaniem tylko jednego hormonu (ADH) bądź nieprawidłową funkcją jednego z jego receptorów (V2R) pozwala uświadomić sobie różnorodność mechanizmów zaangażowanych w regulację gospodarki wodnej, będących przyczyną zaburzeń sekrecji ADH, ale także uruchamianych „w odpowiedzi” na nieprawidłowe wydzielanie czy działanie ADH. Gospodarka wodna pozostaje w ścisłym związku z równowagą elektrolitową, zwłaszcza sodowo-potasową, a konsekwencją nadmiernego wydalania bądź zatrzymywania wody w ustroju jest – odpowiednio – hiper- lub hiponatremia. Natomiast zaburzenia dotyczące pierwotnie wydalania sodu (w przebiegu różnych stanów chorobowych, w tym endokrynopatii) wpływają w efekcie na homeostazę wodną. Dodatkowo ADH pobudza wydzielanie ACTH za pośrednictwem V1bR, a także syntezę cewkowych kanałów sodowych EnaC, odpowiadających za resorpcję sodu z moczu pierwotnego (głównym hormonem stymulującym syntezę i egzocytozę tych kanałów jest aldosteron) . Znajomość większości z omówionych zagadnień jest niezbędna w praktyce endokrynologa-pediatry (i każdego pediatry zajmującego się dziećmi z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej), natomiast poszerzenie wiedzy na temat przedstawionych rzadkich jednostek chorobowych może pomóc w ukierunkowaniu diagnostyki „trudnych” przypadków (i być może w ustalaniu tych rozpoznań także u naszych pacjentów).



[1] Preston G.M., Agre P.; Isolation of the cDNA for erythrocyte integral membrane protein of 28 kilodaltons: member of an ancient channel family; Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991:88, 11110-11114
[2] Nielsen S., Smith B.L., Christensen E.I., Knepper M.A., Agre P.; CHIP28 water channels are localized in constitutively water-permeable segments of the nephron; J. Cell. Biol.; 1993:120, 371-383
[3] Jasiewicz M., Myśliwiec J.; Aktualny stan wiedzy o akwaporynach: implikacje kliniczne [Current knowledge on aquaporin water channels: clinical implications]; Endokrynol. Pol. – Pol. J. Endocrinol.; 2006:57, 149-157
[4] Verkman A.S., Mitra A.K.; Structure and function of aquaporin water channels; Am. J. Physiol. Renal. Physiol.; 2000:278, 13-28
[5] Stricker E.M., Verbalis J.G.; Water intake and body fluids. W: Squire LR [red.]. Fundamental Neuroscience; Elsevier; 2003, 1011-1030
[6] Hung W., Fitz C.R.; The primary empty-sella syndrome and diabetes insipidus in a child; Acta. Paediatr.; 1992:81, 459-461
[7] Jones M., Drut R., Valencia M., Mijalovsky A.; Empty sella syndrome, panhypopituitarism, and diabetes insipidus; Fetal. Pediatr. Pathol.; 2005:24, 191-204
[8] Jaruratanasirikul S., Janjindamai S., Sriplung H., Patarakijvanich N., Vasiknanonte P.; Etiologies of central diabetes insipidus in children: 15 years experience in Songklanagarind hospital, Thailand; J. Med. Assoc. Thai.; 2002:85, 765-771
[9] Cacciari E., Zucchini S., Ambrosetto P., Tani G. et al.; Empty sella in children and adolescents with possible hypothalamic-pituitary disorders; J. Clin. Endocrinol. Metab.; 1994:78, 767-771
[10] Maghnie M., Cosi G., Genovese E., Manca-Bitti M.L. et al.; Central diabetes insipidus in children and young adults; N. Engl. J. Med.; 2000:343, 998-1007
[11] Alonso G., Bergadá I., Heinrich J.J.; [Magnetic resonance imaging in central diabetes insipidus in children and adolescents. findings at diagnosis and during follow-up]; An. Esp. Pediatr.; 2000:53, 100-105
[12] Czernichow P., Garel C., Léger J.; Thickened pituitary stalk on magnetic resonance imaging in children with central diabetes insipidus; Horm. Res.; 2000:53 (Suppl 3), 61-64
[13] Di Dio G., Zanetta F., Zanetta S., Petri A., Bellone S., Bona G.; Polyuria and polydipsia in a 5 year-old child: diagnostic problems; Minerva Pediatr.; 2007:59, 813-816
[14] Broadbent V., Pritchard J.; Diabetes insipidus associated with Langerhans cell histiocytosis: is it reversible?; Med. Pediatr. Oncol.; 1997:28, 289-293
[15] Modan-Moses D., Weintraub M., Meyerovitch J., Segal-Lieberman G., Bielora B.; Hypopituitarism in langerhans cell histiocytosis: seven cases and literature review; J. Endocrinol. Invest.; 2001:24, 612-617
[16] Dunger D.B., Broadbent V., Yeoman E., Seckl J.R. et al.; The frequency and natural history of diabetes insipidus in children with Langerhans-cell histiocytosis; N. Engl. J. Med.; 1989:321, 115711-115762
[17] Cemeroglu A.P., Blaivas M., Muraszko K.M., Robertson P.L., Vázquez D.M.; Lymphocytichypophysitis presenting with diabetes insipidus in a 14-year-old girl: case report and review of the literature; Eur. J. Pediatr.; 1997 Sep:156(9), 684-688
[18] Gellner V., Kurschel S., Scarpatetti M., Mokry M.; Lymphocytic hypophysitis in the pediatric population; Childs. Nerv. Syst.; 2008:24, 785-792
[19] Bettendorf M., Fehn M., Grulich-Henn J., Selle B. et al.; Lymphocytic hypophysitis with central diabetes insipidus and consequent panhypopituitarism preceding a multifocal, intracranial germinoma in a prepubertal girl; Eur. J. Pediatr.; 1999:158, 288-292
[20] Fehn M., Bettendorf M., Lüdecke D.K., Sommer C., Saeger W.; Lymphocytic hypophysitis masking a suprasellar germinoma in a 12-year-old girl – a case report; Pituitary; 1999:1, 303-307
[21] Mikami-Terao Y., Akiyama M., Yanagisawa T., Takahashi-Fujigasaki J. et al.; Lymphocytic hypophysitis with central diabetes insipidus and subsequent hypopituitarism masking a suprasellar germinoma in a 13-year-old girl; Childs. Nerv. Syst.; 2006:22, 1338-1143
[22] Nishiuchi T., Imachi H., Murao K., Fujiwara M. et al.; Suprasellar germinoma masquerading as lymphocytic hypophysitis associated with central diabetes insipidus, delayed sexual development, and subsequent hypopituitarism; Am. J. Med. Sci.; 2010:339, 195-199
[23] Ziora K., Lenarczyk A., Oświęcimska J., Piasecki L. et al.; Hipernatremia neurogenna u dzieci z holoprosencefalią – opis dwóch przypadków; Pediatr. Pol.; 2007:82, 731-734
[24] Knoers N.V., Van Os C.H.; Molecular and cellular defects in nephrogenic diabetes insipidus; Curr. Opin. Nephrol. Hypertens; 1996:5, 353-358
[25] Robben J.H., Knoers N.V., Deen P.M.; Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus; Am. J. Physiol. Renal. Physiol.; 2006:291, F257-F270
[26] Morello J.P., Bichet D.G.; Nephrogenic diabetes insipidus; Annu. Rev. Physiol.; 2001:63, 607-630
[27] Ishikawa S.E.; Nephrogenic diabetes insipidus associated with mutations of vasopressin V2 receptor and aquaporin-2; Nippon Rinsho; 2002:60, 350-355
[28] Knoers N.V., Deen P.M.; Molecular and cellular defects in nephrogenic diabetes insipidus; Pediatr. Nephrol.; 2001:16, 1146-1152
[29] Van Lieburg A.F., Knoers N.V., Monnens L.A.; Clinical presentation and follow-up of 30 patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus; J. Am. Soc. Nephrol.; 1999:10, 1958-1964
[30] Al-Kandari S.R., Pandey T., Badawi M.H.; Intracranial calcification in central diabetes insipidus; Pediatr. Radiol.; 2008:38, 101-103
[31] Smyczyńska J., Lewiński A., Hilczer M.; Późno rozpoznana wrodzona moczówka nefrogenna powikłana obecnością zwapnień w ośrodkowym układzie nerwowym u dwóch braci – opis przypadków; Endokrynologia Pediatryczna; 2009:4(29), 79-85
[32] Crawford J.D., Kennedy G.C.; Chlorothiazid in diabetes insipidus; Nature.; 1959:183, 891-892
[33] Kennedy G.C., Crawford J.D.; Treatment of diabetes insipidus with hydrochlorothiazide; Lancet.; 1959:1, 866-867
[34] Januszewicz W., Heinemann H.O., Demartini F.E., Laragh J.H.; A clinical study of the effects of hydrochlorothiazide on the renal excretion of electrolytes and free water; N. Engl. J. Med.; 1959:261, 264-269
[35] Heinemann H.O., Demartini F.E., Laragh J.H.; The effect of chlorothiazide on renal excretion of electrolytes and free water; Am. J. Med.; 1959 Jun:26(6), 853-861
[36] Earley L.E., Orloff J.; The mechanism of antidiuresis associated with the administration of hydrochlorothiazide to patients with vasopressin-resistant diabetes insipidus; J. Clin. Invest.; 1962:41, 1988-1997
[37] Kim G.H., Lee J.W., Oh Y.K., Chang H.R., Joo K.W. et al.; Antidiuretic effect of hydrochlorothiazide in lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus is associated with upregulation of aquaporin-2, Na-Cl co-transporter, and epithelial sodium channel; J. Am. Soc. Nephrol.; 2004:15, 2836-2843
[38] Kirchlechner V., Koller D.Y., Seidl R., Waldhauser F.; Treatment of nephrogenic diabetes insipidus with hydrochlorothiazide and amiloride; Arch. Dis. Child.; 1999:80, 548-552
[39] Monn E.; Prostaglandin synthetase inhibitors in the treatment of nephrogenic diabetes insipidus; Acta. Paediatr. Scand.; 1981:70, 39-42
[40] Schulz A., Sangkuhl K., Lennert T., Wigger M. et al.; Aminoglycoside pretreatment partially restores the function of truncated V(2) vasopressin receptors found in patients with nephrogenic diabetes insipidus; J. Clin. Endocrinol. Metab.; 2002:87, 5247-5257
[41] Morello J.P., Petäjä-Repo U.E., Bichet D.G., Bouvier M.; Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding; Trends Pharmacol Sci.; 2000:21, 466-469
[42] Bernier V., Morello J.P., Zarruk A., Debrand N., Salahpour A. et al.; Pharmacologic chaperones as a potential treatment for X-linked nephrogenic diabetes insipidus; J. Am. Soc. Nephrol.; 2006:17, 232-243
[43] Robben J.H., Kortenoeven M.L., Sze M., Yae C. et al.; Intracellular activation of vasopressin V2 receptor mutants in nephrogenic diabetes insipidus by nonpeptide agonists; Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 2009:106, 12195-12200
[44] Suga H., Nagasaki H., Kondo T.A., Okajima Y. et al.; Novel treatment for lithium induced nephrogenic diabetes insipidus rat model using the sendai-virus vector carrying aquaporin 2 gene; Endocrinology; 2008:149, 5803-5810
[45] Witek P.; Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu hiponatremii; Postępy Nauk Medycznych; 2008:2, 75-82
[46] Elisson D.H., Berl T.; The Syndrome of inappropriate antidiuresis; N. Engl. J. Med.; 2007:356, 2064-2072
[47] Sklar C., Fertig A., David R.; Chronic syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in childhood; Am. J. Dis. Child.; 1985:139, 733-735
[48] Sata A., Hizuka N., Kawamata T., Hori T., Takano K.; Hyponatremia after transsphenoidal surgery for hypothalamo-pituitary tumors; Neuroendocrinology; 2006:83(2), 117-122
[49] Gonzales-Portillo G., Tomita T.; The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone: an unusual presentation for childhood craniopharyngioma: report of three cases; Neurosurgery; 1998:42, 917-921
[50] Lim Y.J., Park E.K., Koh H.C., Lee Y.H.; Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone as a leading cause of hyponatremia in children who underwent chemotherapy or stem cell transplantation; Pediatr. Blood. Cancer; 2010 May:54(5), 734-737
[51] Palmer B.F.; Hyponatremia in patients with central nervous system disease: SIADH versus CSW; Trends. Endocrinol. Metab.; 2003:14, 182-187
[52] Rivkees S.A.; Differentiating appropriate antidiuretic hormone secretion, inappropriate antidiuretic hormone secretion and cerebral salt wasting: the common, uncommon, and misnamed; Curr. Opin. Pediatr.; 2008:20, 448-452
[53] Olchovsky D., Ezra D., Vered I., Hadani M., Shimon I.; Symptomatic hyponatremia as a presenting sign of hypothalamic-pituitary disease: a syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH)-like glucocorticosteroid responsive condition; J. Endocrinol. Invest.; 2005:28, 151-156
[54] Khaldi F., Bahri R., Zouari S.; Acute severe asthma in infants. Study of 34 cases; Tunis Med.; 2003:81, 715-720
[55] Rivers R.P., Forsling M.L., Olver R.P.; Inappropriate secretion of antidiuretic hormone in infants with respiratory infections; Arch. Dis. Child.; 1981:56, 358-363
[56] Van Steensel-Moll H.A., Van der Voort E., Bos A.P., Rothbarth P.H., Neijens H.J.; Respiratory syncytial virus infections in children admitted to the intensive care unit; Pediatrie; 1989:44, 583-538
[57] Neville K.A., Verge C.F., Rosenberg A.R., O’Meara M.W., Walker J.L.; Isotonic is better than hypotonic saline for intravenous rehydration of children with gastroenteritis: a prospective randomised study; Arch. Dis. Child.; 2006:91, 226-232
[58] Hall A.P., Henry J.A.; Acute toxic effects of ‘Ecstasy’ (MDMA) and related compounds: overview of pathophysiology and clinical management; Br. J. Anaesth; 2006:96, 678-685
[59] Farah R., Farah R.; Ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) – induced inappropriate antidiuretic hormone secretion; Pediatr. Emerg. Care.; 2008:24, 615-617
[60] Kunert-Radek J., Zgliczyński W.; Choroby podwzgórza i przysadki. [w:] Choroby Wewnętrzne; [Red.] Szczeklik A., Medycyna Praktyczna; Kraków 2005:1, 1003-1032
[61] Stawerska R., Zakrzewski K., Smyczyńska J., Polis L., Karasek M.; Zaburzenia endokrynologiczne u dzieci z nowotworami mózgu; Klinika Pediatryczna; 2001:9, 238-244
[62] Albanese A., Hindmarsh P., Stanhope R.; Management of hyponatraemia in patients with acute cerebral insults; Arch. Dis. Child.; 2001:85, 246–251
[63] Sivakumar V., Rajshekhar V., Chandy M.; Management of neurosurgical patients with hyponatremia and natriuresis; Neurosurgery; 1994:34, 269-274
[64] Ishikawa S.E., Saito T., Kaneko K. et al.; Hyponatraemia responsive fludrocortisone acetate in elderly patients after head injury; Ann. Intern. Med.; 1987:106, 187-191
[65] Kinik S.T., Kandemir N., Baykan A., Akalan N., Yordam N.; Fludrocortisone treatment in a child with severe cerebral salt wasting; Pediatr. Neurosurg.; 2001, 216-219
[66] Sakarcan A., Bocchini J.; The role of fludrocortisone in a child with cerebral salt wasting; Pediatr. Nephrol.; 1998:12, 769-771
[67] Simsek E., Dilli D., Yasitli U., Ozlem N., Bostanci I., Dallar Y.; Cerebral salt wasting in a child with cervicothoracic hematoma; J. Pediatr. Endocrinol. Metab.; 2008:21, 695-700
[68] Feldman B.J., Rosenthal S.M., Vargas G.A., Fenwick R.G. et al.; Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis; N. Engl. J. Med.; 2005:352, 1884-1890
[69] Soule S., Florkowski C., Potter H., Pattison D. et al.; Intermittent severe, symptomatic hyponatraemia due to the nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis; Ann. Clin. Biochem.; 2008:45, 520-523
[70] Gupta S., Cheetham T.D., Lambert H.J., Roberts C. et al.; Thirst perception and arginine vasopressin production in a kindred with an activating mutation of the type 2 vasopressin receptor: the pathophysiology of nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis; Eur. J. Endocrinol.; 2009:161, 503-508
[71] Ranchin B., Boury-Jamot M., Blanchard G., Dubourg L. et al.; Familial nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: dissociation between aquaporin-2 and vasopressin excretion; J. Clin. Endocrinol. Metab.; 2010:95, E37-43
[72] Gitelman S.E., Feldman B.J., Rosenthal S.M.; Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: a novel disorder in water balance in pediatric patients; Am. J. Med.; 2006:119 (Suppl 1), S54-58
[73] Marcialis M.A., Faà V., Fanos V., Puddu M. et al.; Neonatal onset of nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis; Pediatr. Nephrol.; 2008:23, 2267-2271
[74] Rochdi M.D., Vargas G.A., Carpentier E., Oligny-Longpré G. et al.; Functional characterization of vasopressin type 2 receptor substitutions (R137H/C/L) leading to nephrogenic diabetes insipidus and nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: implications for treatments; Mol. Pharmacol; 2010:77, 836-845
[75] Huang E., Feldman B.J., Schwartz D. et al.; Oral urea for the treatment of chronic syndrome of inappropriate antidiuresis in children; J. Pediatr.; 2006:148, 128-131
[76] Levtchenko E.N., Monnens L.A.; Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis; Nephrol Dial. Transplant; 2010:25, 2839-2843
[77] Decaux G., Genette F.; Urea for long-term treatment of syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone; Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.); 1981:283, 1081-1083
[78] Snyder P.M.; The epithelial Na+ channel: cell surface insertion and retrieval in Na+ homeostasis and hypertension; Endocr. Rev.; 2002:23, 258-275