Endokrynol. Ped. 11/2012;2(39):45-50
DOI: 10.18544/EP-01.11.02.1381
Stan zaopatrzenia w witaminę D noworodków urodzonych przedwcześnie oraz urodzonych o czasie
Klinika Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Kości, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Słowa kluczowe: wcześniaki, witamina D, noworodki donoszone
Streszczenie
Wstęp. Odpowiednie zaopatrzenie w witaminę D jest szczególnie istotne dla prawidłowego rozwoju kości i zachodzących w nich przemian metabolicznych. Celem pracy była ocena stanu zaopatrzenia w witaminę D wcześniaków i noworodków donoszonych w pierwszych tygodniach życia. Pacjenci i metody. Badaniem objęto grupę 60 wcześniaków i 44 noworodków donoszonych, hospitalizowanych w Oddziale Patologii Noworodka Kliniki Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Kości od maja 2008 do listopada 2009 r. U każdego dziecka wykonano oznaczenie wątrobowego metabolitu witaminy D w surowicy krwi metodą radioimmunoenzymatyczną. Ponadto określone zostały niektóre wybrane wskaźniki gospodarki wapniowo-fosforowej: wapń, fosfor, magnez, fosfataza zasadowa, parathormon. Wyniki. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdziliśmy w grupie wcześniaków znamiennie wyższe średnie stężenie wątrobowego metabolitu witaminy D w porównaniu do noworodków donoszonych. Dzieci przedwcześnie urodzone prezentowały statystycznie istotne niższe średnie stężenie wapnia w surowicy w porównaniu do noworodków urodzonych o czasie. Natomiast charakteryzowały się one zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej oraz wyższym stężeniem magnezu, parathormonu w surowicy aniżeli noworodki donoszone (p<0.05). Wnioski. 1. Wyższe wartości stężeń wątrobowego metabolitu witaminy D w surowicy krwi dzieci urodzonych przedwcześnie świadczą o właściwie prowadzonym u nich zaopatrzeniu, zgodnie z zaleceniami suplementacji, w tę witaminę. 2. Zachowanie się niektórych wskaźników gospodarki wapniowo-fosforowej wskazuje na konieczność dalszej obserwacji rozwoju wcześniaków jako grupy ryzyka zaburzeń metabolizmu kostnego
Wstęp
W okresie prenatalnym za utrzymanie homeostazy wapniowej odpowiedzialne są hormony matki i płodu, w tym najważniejsze: 1,25(OH)2D- kalcitriol oraz parathormon. Witamina D podlega szeregowi przemian biochemicznych, zanim przekształci się w najbardziej aktywną metabolicznie formę czyli kalcitriol. Natomiast w wątrobie w wyniku reakcji hydroksylacji syntetyzowany jest 25 OHD-kalcydiol, który najlepiej odzwierciedla stan zaopatrzenia organizmu w witaminę D; kolejnym miejscem hydroksylacji są nerki, gdzie tworzony jest 1,25(OH)2D. Jak podają autorzy prac z tego zakresu, procesy hydroksylacji zarówno wątrobowej, jak i nerkowej zachodzą sprawnie u wcześniaka urodzonego po 28 tygodniu ciąży [1, 2]. Należy podkreślić, iż tylko 1% witaminy D występuje w postaci wolnej, pozostała jej część związana jest z białkiem osocza [2]. Dla płodu głównym źródłem 1,25(OH)2D są jego nerki i łożysko. Natomiast transport przezłożyskowy kalcitriolu ma niewielkie znaczenie, co jednak nie umniejsza potrzeby zaopatrzenia w witaminę D ciężarnej [1–4]. Objawy niedoboru witaminy D dotyczące układu kostnego charakteryzują się ogniskami „miękkiej czaszki” (badanie palpacyjne), spłaszczeniem potylicy, pogrubieniem przynasad i połączeń kostno-chrzęstnych, a także zahamowaniem tempa wzrostu [5, 6].
Ważne znaczenie w regulacji gospodarki wapniowo-fosforowej u płodu odgrywa parathormon, którego głównym zadaniem jest utrzymanie prawidłowej kalcemii we krwi. Parathormon produkowany jest przez przytarczyce płodu, jak również w niewielkim zakresie przez grasicę i białko spokrewnione z parathormonem (PTHrP- parathyroid hormone- related peptide). PTHrP stymuluje różnicowanie się chondrocytów oraz pobudza syntezę macierzy organicznej kości, a ponadto reguluje jej mineralizację.
W badaniach doświadczalnych na myszach, u których doszło do zahamowania syntezy PTHrP, zaobserwowano letalną dysplazję charakteryzującą się niedojrzałą mineralizacją wszystkich kości powstałych na podłożu chrzęstnym. Brak PTHrP również negatywnie wpływał na transfer wapnia przez łożysko [1, 7, 8].
Pacjenci i metody
Badaniami objęto 104 noworodki hospitalizowane od maja 2008 do listopada 2009 w Oddziale Patologii Noworodka Kliniki Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Kości Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Nr RNN/115/08/KE oraz pisemną zgodę rodziców dzieci objętych planowanymi badaniami.
Grupę badaną stanowiło 60 dzieci urodzonych przedwcześnie (wcześniaków-wcz.) między 23 a 37 tygodniem ciąży (średnio 31,73 ± 3,92), u których ocena metabolizmu kostnego odbyła się w 40 tygodniu życia płodowego czyli w punkcie zero wieku skorygowanego (fizjologicznego). Dla oceny różnic w zakresie stężenia wątrobowego metabolitu witaminy D, parathormonu, wapnia, fosforu oraz aktywności fosfatazy zasadowej zastosowano podział wcześniaków na dwie grupy uwzględniające wiek płodowy: dzieci urodzone do ukończenia 32 tygodnia ciąży (≤32 tyg. c.) oraz powyżej 32 tygodnia ciąży(>32 tyg. c.). Natomiast grupa porównawcza (g. p.) to 44 eutroficzne noworodki urodzone o czasie (donoszone) między 38 a 41 tygodniem ciąży (średnio 39,18±1,04), które badano w pierwszych dwóch tygodniach życia.
Stężenie 25OHD określono za pomocą metody radioimmunoenzymatycznej z odczynnikiem firmy Lencomm, a stężenie parathormonu metodą chemiluminescencji z odczynnikiem DPC firmy Siemens. Natomiast oznaczenie stężenia wapnia, fosforu i aktywności fosfatazy zasadowej wykonano za pomocą standardowych metod.
Opracowanie statystyczne wykonane było programem statystycznym SPSS wersja 18. Dla danych mierzalnych były policzone statystyki opisowe, takie jak: średnia arytmetyczna, odchylenie standardowe, błąd standardowy, minimum i maksimum, a testem Shapiro-Wilka oceniono, czy zmienne te mają rozkład normalny.
Do porównania wartości średnich zmiennych ciągłych, mierzalnych o rozkładzie normalnym w dwóch grupach stosowany był test t-Studenta dla grup niezależnych. Za poziom istotności przyjęto p<0,05. Jeżeli zmienne nie miały rozkładu normalnego, to do porównania ich w dwóch grupach wykorzystany był test nieparametryczny U Manna-Whitneya.
Wyniki
Dzieci przedwcześnie urodzone prezentowały statystycznie istotne niższe średnie stężenie wapnia w surowicy w porównaniu do noworodków urodzonych o czasie (grupa porównawcza). Natomiast charakteryzowały się one zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej, wyższym, aniżeli donoszone, stężeniem magnezu, parathormonu oraz metabolitu wątrobowego witaminy D w surowicy (tab. I).
Grupa bardziej dojrzałych wcześniaków, urodzonych powyżej 32 tygodnia ciąży, wykazała się niższym stanem zaopatrzenia w witaminę D aniżeli dzieci urodzone poniżej 32 tygodnia ciąży (ryc. 1).
Analizowano również sposób podaży witaminy D w obydwu grupach pacjentów. Tabela II przedstawia liczbę dzieci suplementowanych tą witaminą oraz dawkowanie w momencie kwalifikacji do niniejszego badania. Badanie ankietowe wykazało, iż tylko 16 dzieci z grupy porównawczej rozpoczęło suplementację witaminą D, najczęściej w dawce 400–500 j.m. Spośród wszystkich noworodków donoszonych aż 8 nie osiągnęło stężenia witaminy D równego 20 ng/ml, co wynika prawdopodobnie z faktu, że u żadnego z nich przed tym badaniem nie rozpoczęto profilaktyki niedoboru witaminy D, przy czym trzy matki spośród ośmiu nie stosowały zestawów witaminowych odpowiednich dla kobiet w ciąży. Natomiast w grupie wcześniaków profilaktyka była prowadzona głównie w warunkach hospitalizacji, niemniej jednak u 8 z nich nie była wdrożona suplementacja witaminą D, przy czym tylko u jednego z tych dzieci stwierdzono stężenie 25OHD <20 ng/ml. Analizując stężenie 25OHD w całej badanej grupie wcześniaków wykazano, że u 6/58 znajdowało się ono poniżej dolnej granicy normy (<20 ng/ml); były to dzieci, u których podaż witaminy D włączono tuż przed rozpoczęciem badań (średnio 7 dni). Należy zaznaczyć, że matki dzieci urodzonych przedwcześnie zgłaszały regularne przyjmowanie suplementu diety przeznaczonego specjalnie dla kobiet w ciąży.
Dyskusja
Wśród wskaźników gospodarki wapniowo-fosforowej niezwykle ważną rolę w regulacji tej homeostazy odgrywa witamina D. Na podstawie przeprowadzonych badań zaobserwowano różnice w średnim stężeniu 25OHD, które okazało się istotnie wyższe u wcześniaków w porównaniu do noworodków donoszonych. Takich spostrzeżeń nie odnotowali zagraniczni badacze [9], co być może wiąże się z odmiennymi zasadami dotyczącymi profilaktyki niedoboru witaminy D zwłaszcza u dzieci urodzonych przedwcześnie w innych krajach.
Aktualne zalecenia dotyczące profilaktyki niedoboru witaminy D zostały opracowane przez grupę ekspertów i opublikowane w kilku czasopismach medycznych na przełomie 2009 i 2010 roku [10, 11, 12]. Rozbieżności między obecnymi a poprzednimi zaleceniami dotyczą przede wszystkim czasu rozpoczęcia podaży witaminy. Obecnie zaleca się 400–800 j.m. cholekalcyferolu na dobę u wcześniaków oraz 400 j.m. u noworodków donoszonych od pierwszych dni życia, bez względu na to czy matki były suplementowane witaminą D w czasie ciąży, czy też nie. Stężenie wątrobowego metabolitu witaminy D (25OHD) jest powszechnie uznane za odzwierciedlenie stanu zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Aktualnie stężenie 25 OHD równe 20 ng/ml ustalono jako dolną granicę normy dla noworodków donoszonych i wcześniaków. Natomiast w piśmiennictwie pojawiły się sugestie, aby dla populacji dziecięcej podwyższyć tę dolną granicę normy dla stężenia 25OHD z 20 do 30 ng/ml. Gdyby w niniejszej pracy uwzględnić taką sugestię, czyli przyjąć za dolną granicę normy 25OHD- 30 ng/ml, to poniżej tej wartości znalazłoby się w sumie 19 noworodków donoszonych i 13 wcześniaków. Jak wynika z powyższych rozważań, suplementacja witaminą D u wcześniaków jest znacznie lepiej realizowana, gdyż otrzymują one najczęściej regularnie wyższe dawki witaminy D. Czech-Kowalska w pracy opublikowanej w 2004 r. przedstawiła stan zaopatrzenia w witaminę D u 3-tygodniowych donoszonych noworodków. Przyjęła, za producentem odczynnika, zakres normy dla 25OHD od 11 do 54 ng/ml i wykazała, że aż 37,5% noworodków prezentowało hipowitaminozę D, co należy uznać za stan bardzo niepokojący [13]. Wyniki naszych badań dotyczące profilaktyki niedoboru witaminy D w obydwu grupach dzieci wskazują na konieczność podaży witaminy D od pierwszych dni życia dzieci urodzonych o czasie,. albowiem w prowadzonych przez nas badaniach noworodki donoszone okazały się wyraźnie gorzej zaopatrzone w witaminę D aniżeli wcześniaki.
Głównym zadaniem parathormonu jest regulowanie gospodarki wapniowo-fosforowej i wpływ na działanie witaminy D. W niniejszej pracy odnotowano znamiennie wyższe stężenie tego hormonu w surowicy u dzieci urodzonych przedwcześnie, w tym głównie u mniej dojrzałych wcześniaków (≤32 tyg. c.). Lothe i wsp. postulują, aby uznać podwyższone stężenie parthormonu za objaw poprzedzający obraz kliniczny i radiologiczny choroby metabolicznej kości wcześniaków, co w przypadku badanych przez nas dzieci wymaga dalszej wnikliwej obserwacji. [14].
Fosfataza zasadowa oznaczana w niniejszej pracy jako całkowity enzym (3 frakcje) jest uznawana dość powszechnie za marker kościotworzenia, a główne działanie fosfatazy zasadowej polega na transporcie fosforanów do macierzy organicznej. Wzrost jej aktywności następuje w momencie niedoboru fosforanów lub też w przypadku wzmożonego procesu mineralizacji kośćca [15]. Być może w grupie badanych przez nas „starszych” wcześniaków przyśpieszone ogólne wzrastanie sprzyja niższym u nich zasobom wapnia i fosforu, co mogłoby stymulować aktywność FZ, czego nie obserwuje się w grupie porównawczej.
Wnioski
1. Wyższe wartości stężeń wątrobowego metabolitu witaminy D w surowicy krwi dzieci urodzonych przedwcześnie świadczą o właściwie prowadzonej u nich, zgodnie z zaleceniami, suplementacji tą witaminą.
2. Zachowanie się niektórych wskaźników gospodarki wapniowo-fosforowej wskazuje na konieczność dalszej obserwacji rozwoju wcześniaków jako grupy ryzyka zaburzeń metabolizmu kostnego.
Piśmiennictwo
1. Czech-Kowalska J., Dobrzańska A.; Mechanizmy regulujące wzrost i mineralizację układu szkieletowego; Pediatr. Pol. 2005:80, 1113-1111
2. Salle B.L., Delvin E.E., Lapillonne A. et al.; Perinatal metabolism of vitamin D; Am. J. Clin. Nutr. 2000:71, 1317S-1324S
3. Abrams S.A.; In utero physiology: role in nutrient delivery and fetal development for calcium, phosphorus, and vitamin D; Am. J. Clin. Nutr. 2007:85, 604S-607S
4. Rigo J., De Curtis M., Pieltain C. et al.; Bone mineral metabolism in the micropremie; Clin. Perinatol. 2000:27, 147-170
5. Czech-Kowalska J., Dobrzańska A.; Osteopenia wcześniaków-choroba metaboliczna kości wcześniaków; Prz. Pediatr. 2006:36, 223-227
6. Sharp M.; Bone disease of prematurity; Early. Hum. Dev. 2007:83, 653-658
7. Kostenuik P.J.; Osteoprotegerin and RANKL regulate bone resorption, density, geometry and strength; Curr. Opin. Pharmacol. 2005:5, 618-625
8. Karaplis A.C., Luz A., Glowacki J. et al.; Lethal skeletal dysplasia from targeted disruption of the parathyroid hormone-related peptide gene; Genes. Dev. 1994:8, 277-289
9. Altuncu E., Akman I., Yurdakul Z. et al.; Quantitative ultrasound and biochemical parameters for the assessment of osteopenia in preterm infants; J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2007:20, 401-405
10. Charzewska J., Chlebna-Sokół D., Chybicka A. et al.; Zalecenia dotyczące profilaktyki niedoborów witaminy D w Polsce (2009); Med. Wieku. Rozwoj. 2010:14, 218-223
11. Charzewska J., Chlebna-Sokół D., Chybicka A.; Polskie zalecenia dotyczące profilaktyki niedoborów witaminy D – 2009; Pol. Merkuriusz. Lek. 2010:28, 130-133
12. Charzewska J., Chlebna-Sokół D., Chybicka A.; Polskie zalecenia dotyczące profilaktyki niedoborów witaminy D – 2009; Pediatr. Dypl. 2010:14, 97-100
13. Czech-Kowalska J., Dobrzańska A., Janowska J. et al.; Zasoby ustrojowe witaminy D a homeostaza wapniowo-fosforanowa u noworodków donoszonych w 3 tygodniu życia; Med. Wieku Rozwoj. 2004:8, 115-124
14. Lothe A., Sinn J., Stone M.; Metabolic bone disease of prematurity and secondary hyper parathyroidism; J. Paediatr. Child. Health. 2011:47, 550-553
15. Faerk J., Peitersen B., Petersen S., et al.; Bone mineralisation in premature infants cannot be predicted from serum alkaline phosphatase or serum phosphate; Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2002:87, F133-F136
