Endokrynologia Pediatryczna, Tom 6 | Rok 2007 | Nr 4(21)
DOI: 10.18544/EP-01.06.04.0926
Przysadkowy zespół oporności na hormony tarczycy u chłopca w wieku szkolnym – problemy terapeutyczne
Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM w Lublinie
Słowa kluczowe: zespół oporności na hormony tarczycy, przysadkowy zespół oporności, nadczynność tarczycy u dzieci
Streszczenie
Wstęp: Zespół oporności na hormony tarczycy (HT) to zespół objawów związanych z całkowitym lub częściowym brakiem reakcji tkanek obwodowych i/lub komórek tyreotropowych przedniego płata przysadki na HT. Wyróżnia się trzy postaci oporności na HT: uogólnioną, przysadkową i obwodową. Uogólniona oporność na HT po raz pierwszy została opisana w 1967 roku przez Refetoffa. Opis przypadku: W pracy przedstawiono chłopca w wieku 9 lat i 6 misięcy z wolem, wytrzeszczem gałek ocznych oraz tachykardią. W wywiadzie od około pół roku nadpobudliwość psychoruchowa, niespokojny sen, ubytek masy ciała. Badania dodatkowe wykazały podwyższony poziom TSH, fT4 i TT3. Test dynamiczny TRH-TSH oraz MRI przysadki wykluczyły obecność gruczolaka przysadki wywodzącego się z komórek tyreotropowych. Na podstawie wywiadu, obrazu klinicznego oraz wyników badań dodatkowych rozpoznano przysadkowy zespół oporności na HT. Zastosowano leczenie Metizolem, uzyskując przejściową normalizację fT4 i TT3 przy utrzymującym się podwyższonym poziomie TSH oraz złagodzenie objawów klinicznych. Wnioski: 1. U pacjentów z wolem oraz objawami klinicznymi nadczynności tarczycy przy towarzyszącym podwyższonym stężeniu TSH oraz całkowitych i wolnych HT należy w rozpoznaniu uwzględnić zespół przysadkowej oporności na HT. 2. Leczenie za pomocą leków tyreostatycznych nie przynosi pożądanych efektów, gdyż tylko przejściowo zmniejsza objawy nadczynności tarczycy. Endokrynol. Ped., 6/2007;4(21):61-65
Wstęp
Zespół oporności na hormony tarczycy to zespół objawów związanych z całkowitym lub częściowym brakiem reakcji tkanek obwodowych i/lub komórek tyreotropowych przedniego płata przysadki na działanie hormonów tarczycy. Choroba ta po raz pierwszy została opisana w 1967 roku przez Samuela Refetoffa, stąd określana jest jako zespół Refetoffa [1].
Wyróżnia się trzy rodzaje oporności na hormony tarczycy (HT): uogólnioną, przysadkową i obwodową.
Uogólniona oporność tkanek obwodowych i przysadki na HT przebiega zwykle z wolem i objawami klinicznej eutyreozy lub hipotyreozy, w badaniach dodatkowych stwierdza się zwiększone lub rzadziej prawidłowe stężenie HT, wysokie stężenie TSH. Przy częściowej oporności tkanek jedynym objawem choroby może być wole. Przy całkowitej oporności występuje obraz wrodzonej niedoczynności tarczycy z zaburzeniami rozwoju psychomotorycznego i dojrzewania układu kostnego. Czasem u tego samego pacjenta współistnieją objawy hipo- i hipertyreozy, ponieważ nie zawsze wszystkie tkanki są jednakowo oporne na działanie HT. Zazwyczaj większą oporność wykazuje mózg i układ kostny w porównaniu z wątrobą, sercem czy podstawową przemianą materii [2, 3, 4, 5]. 75% opisanych przypadków ma charakter rodzinny, dziedziczenie jest autosomalne, dominujące [2, 6, 7].
Przyczyną braku właściwej reakcji komórek na HT są zmiany w obrębie receptora HT. Badania molekularne ujawniły mutacje punktowe w karboksykońcowej, wiążącej ligand podjednostce β genów kodujących receptor T3 [1, 7, 8]. Występowanie różnych mutacji punktowych może odpowiadać za różnorodny obraz kliniczny zespołu [4, 9, 10].
U większości pacjentów z uogólnioną opornością na HT podwyższone stężenia T3 i T4 kompensują częściowo defekt receptora i nie jest konieczne zastosowanie leczenia [4].
Obwodowa oporność na HT charakteryzuje się objawami niedoczynności tarczycy, brakiem wola, podwyższonym stężeniem hormonów, prawidłowym stężeniem TSH.
Selektywna przysadkowa oporność na HT występuje rzadko, charakteryzuje się: objawami łagodnej nadczynności tarczycy, obecnością wola, podwyższonymi poziomami T3 i T4, podwyższonym lub prawidłowym stężeniem TSH. W zespole tym receptory T3 w tkankach obwodowych są prawidłowe, występuje natomiast defekt hamowania wydzielania TSH, co powoduje jego zwiększone wydzielanie i objawy nadczynności tarczycy oraz rozwój wola. W części przypadków zespół może być spowodowany nieprawidłowością przysadkowej 5’– dejodynazy typu 2, co prowadzi do upośledzenia wewnątrzprzysadkowej konwersji T4 do T3 [4, 12, 13].
Opis przypadku
Chłopiec w wieku 9 lat i 6 miesięcy został przyjęty do Kliniki Endokrynologii i Neurologii AM w Lublinie z powodu wola oraz objawów nadczynności tarczycy. W wywiadzie dotyczącym choroby: od około 6 miesięcy zauważalne powiększenie tarczycy, nadpobudliwość psychoruchowa, niespokojny sen, uczucie szybkiego bicia serca, ubytek masy ciała ok. 2 kg.
Przy przyjęciu badaniem fizykalnym stwierdzono: masę ciała 28,9 kg (25 – 50 centyl), wzrost 143,3 cm (75 – 90 centyl), obecność wola miąższowego II/III stopień, akcję serca miarową o częstości ok. 110/min, tętno w nocy 88/min, RR 105/60 mmHg.
W wykonanych badaniach dodatkowych:
Poziom TSH – 4,98 uIU/ml (n: 0,35–4,63), fT4 – 4,93 ng/dl (n: 0,71–1,85), TT3 –3,62 ng/ml (n: 0,45–2,00).
Poziom przeciwciał a-TG, a-TPO, a-rTSH – w normie.
W badaniu usg tarczycy: gruczoł tarczowy bez zmian ogniskowych w całości powiększony, o nieco obniżonej echogeniczności. Wyraźnie zwiększona energia przepływu w obu płatach, przepływ w obu tętnicach tarczowych dolnych ze znacznie zwiększoną prędkością, średnia prędkość po ok.100 cm/s. Wymiar płata prawego 16x21x58 mm, objętość 10 cm3. Wymiar płata lewego 14x18x50 mm, objętość 6,5 cm3. Wymiar cieśni 3 mm.
W badaniu EKG: akcja serca ok. 120/min, poza tym brak cech typowych dla nadczynności tarczycy.
Na podstawie obrazu klinicznego oraz wyników badań dodatkowych rozpoznano przysadkowy zespół oporności na hormony tarczycy.
Do leczenia włączono Metizol, krótkotrwale stosowano substytucję lewotyroksyną (tab. I i II).
Po 2 latach leczenia aktywność psychoruchowa chłopca nie wykazywała według relacji rodziców większych zmian, ustąpiły natomiast zaburzenia snu.
Akcja serca w ciągu dnia obniżyła się do ok. 82/min, tętno w nocy do 74/min. Nadal utrzymywał się podwyższony poziom TSH oraz TT3.
Kontrolne badanie usg tarczycy wykazało obecność pojedynczych obszarów bezechowych w obrębie płatów o śr. do 2 mm, powiększenie gruczołu w całości. Wysokość cieśni 6 mm. Płat prawy 20x23x55 mm3, objętość 12,7 cm3.Płat lewy 20x22x69 mm, objętość 15,2 cm3. Wzmożona energia przepływu.
Omówienie przypadku
Przysadkowa oporność na HT wymaga każdorazowo różnicowania z gruczolakiem przysadki wydzielającym TSH. W tym celu wykonuje się test dynamiczny TRH-TSH oraz MRI przysadki [2, 11, 14, 15].
U prezentowanego przez nas pacjenta współistnienie wola i objawów nadczynności tarczycy wraz z podwyższonymi poziomami TSH, T3 i T4 wskazuje na przysadkowy zespół oporności na HT. Wykonane badanie MR głowy jak również zwiększona reakcja tyreotropowa przysadki w teście dynamicznym TRH-TSH wykluczyły obecność guza tyreotropowego przysadki.
Do leczenia włączono Metizol w dawce 15 mg/dobę, uzyskując normalizację poziomów T3 i T4 natomiast poziom TSH w przebiegu leczenia wzrósł w porównaniu z poziomem wyjściowym. Pomimo redukcji dawki Metizolu do 10 mg/dobę poziom fT4 obniżył się poniżej normy. Dalsza redukcja dawki Metizolu do 5 mg oraz włączenie lewotyroksyny w dawce 25 ug spowodowały wzrost powyżej normy zarówno poziomu fT4, jak i TT3, przy ok. 2-krotnym wzroście poziomu TSH. Po odstawieniu lewotyroksyny poziom fT4 znormalizował się, ale poziom TT3 oraz TSH zwiększył się jeszcze bardziej. Zwiększenie dawki Metizolu do 7,5 mg dało początkowo normalizację hormonów obwodowych, ale po ok. 6 miesiącach ponownie doszło do wzrostu TT3 oraz TSH.
Tabele I i II obrazują problemy terapeutyczne, jakie zaistniały u opisywanego pacjenta.
Doniesienia z literatury potwierdzają, że leczenie chorych w przypadku selektywnej przysadkowej oporności na HT jest trudne [2, 10, 14, 16]. Zastosowanie leków tyreostatycznych, leczniczego jodu radioaktywnego lub strumektomii likwiduje objawy nadczynności tarczycy tylko przejściowo, ponieważ w krótkim czasie dochodzi do nawrotu. Istnieją doniesienia, że podawanie kwasu trijodotyreooctowego (TRIAC) hamuje wydzielanie TSH, zmniejsza wymiary wola oraz obniża stężenie T4, znosząc objawy nadczynności tarczycy [10, 17, 18].
Również próby leczenia bromokryptyną, wg autorów dały dobre rezultaty kliniczne i biochemiczne [14].
Wnioski
1 Rozpoznanie przysadkowej oporności na HT należy brać pod uwagę u pacjentów z podwyższonymi poziomami TSH, T3 i T4 oraz obecnością wola i objawów nadczynności tarczycy.
2. Potwierdzeniem wstępnego rozpoznania jest zwiększona reakcja tyreotropowa przysadki na podanie TRH oraz prawidłowy obraz MR przysadki.
3. Leczenie za pomocą leków tyreostatycznych nie przynosi pożądanych efektów, gdyż tylko przejściowo prowadzi do normalizacji poziomu
HT oraz złagodzenia objawów nadczynności
tarczycy.
Piśmiennictwo
1. Refetoff S.; Resistance to thyrotropin; J. Endocrinol. Invest. 2003:26 (8), 770-9
2. Olateju T.O.,Vanderpump M.P.; Thyroid hormone resistance; An. Clin. Biochem. 2006:43 (Pt 6), 431-40
3. Kwistad P.H., Lovas K., Boman H. et al.; Retarded bone growth in thyroid hormone resistance. A clinical study of a large family with a novel thyroid hormone receptor mutation; Eur. J. Endocrinol. 2004:150 (4), 425-30
4. Greenspan F.; Gruczoł tarczowy. Zespoły oporności na hormony tarczycy. [w:] Greenspan F., Gardner D.: Endokrynologia ogólna i kliniczna. Red. Lewiński A.,; Wyd. Czelej Lublin 2004
5. Orgiazzi J.; Niedoczynność tarczycy: przyczyny, mechanizmy, manifestacja kliniczna,diagnozowanie i leczenie; Thyroid. Intern. 1996:3, edycja polska 1997:2, 10
6. Krysiak R., Okopien B., Herman ZS.; Thyroid hormone resistance syndrome; Pol. Merkur. Lekarski 2006:20 (116), 214-9
7. Norlela S., Nor Azmi K., Khalid B.A.; Pituitary thyroid resistance syndrome; Med. J. Malayzia 2005:60 (5), 642-3
8. Beck-Peccoz P., Mannavola D., Persani L.; ; Ann Endocrinol 2005:66 (3), 264-9
9. Mamanasiri S., Yesil S., Dumitrescu A.M. et al.; Mosaicism of a thyroid hormone receptor-beta mutation in resistance to throid hormone; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006:91 (9), 3471-7
10. Vlaeminck-Guillem V., Wemeau Jl.; Thyroid hormone resistance syndromes clinical aspects; Rev. Med. Interne 1999:20 (12), 1114-22
11. Florkowski C.M., Browline B.E., Croxson M.S. et al.; Thyroid hormone resistance: the role of mutational analysis; Intern. Med. J. 2006 Nov:36 (11), 738-41
12. Yen P.M.; Molecular basis of resistace to thyroid hormone; Trends Endocrinol. Metab. 2003:14 (7), 327-33
13. Mannavola D., Moeller L.C., Beck-Pecoz P. et al.; A novel splice variant involving the 5, untranslated region of thyroid hormone receptor beta 1 (Th beta 1); J. Endocrinol. Invest. 2004:27 (4), 318-22
14. Zieleniewski W., Jurczyńska J., Kunert-Radek J.; Przysadkowa oporność na hormony tarczycy–opis przypadku; Endokrynologia. Pol. 2005:56 (5), 790-3
15. Safer J.D., Colan S.D., Fraser L.M. et al.; A pituitary tumor in a patient with thyroid hormone resistance: a diagnostic dilemma; Thyroid 2001:11 (3), 281-91
16. Rodriguez I., de la Fuente Aguado J., Paramo Fernandez C. et al.; Hypophysial resistance to thyroid hormones; Rev. Clin. Esp. 2002:202 (1), 43-44
17. Torre P., Bertoli M., Di Giovanni S. et al.; Endocrine and neuropsychological assessment in a child with a novel mutation of thyroid hormone receptor: response to 12-month triiodothyroacetic acid (TRIAC) therapy; J. Endocrinol. Invest. 2005:28 (7), 657-662
18. Radetti G., Persani L., Molinaro G.; Clinical and hormonal outcome after two years of triiodothyroacetic acid treatment in a child with thyroid hormone resistance; Thyroid 1997:7 (5), 775-778
